Por una vez, el Congreso ECTRIMS/ACTRIMS se centró en la población pediátrica. Resultó que el Fingolimod también funciona en este caso. Pero los beneficios no salen “gratis”.
En primer lugar, sobre el ozanimod, un modulador de los receptores de esfingosina-1-fosfato subtipo 1 y 5 (S1PR1, S1PR5). La sustancia se considera la “sucesora” o pertenece a la siguiente generación de la clase de fármacos a la que también pertenece el fingolimod. En comparación con el representante ya aprobado, existe un potencial de mejora en el área de los efectos secundarios. Entre ellas se incluyen, por ejemplo, la disminución de la frecuencia cardiaca al inicio del tratamiento o las infecciones y anomalías de la función hepática.
Se presentaron los datos de SUNBEAM y RADIANCE. El primer ensayo de fase III comparó dos dosis del agente oral con interferón beta-1a intramuscular semanal en 1346 pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante. La duración de la terapia fue de al menos doce meses.
En comparación con el interferón, se encontraron reducciones significativas en varios criterios de valoración relevantes para la clínica y el diagnóstico por imagen:
- Tras una media de 13,6 meses, la tasa de recaída anualizada (TRA) fue de 0,18 (1 mg/d ozanimod) y 0,24 (0,5 mg/d ozanimod) en comparación con 0,35 (IFN). Este fue el criterio de valoración principal del estudio.
- Las lesiones por IRM con realce de gadolinio se encontraron con una frecuencia significativamente menor tras un año bajo ozanimod (reducción en el orden anterior del 63% y el 34%).
- Asimismo, el número de lesiones T2 nuevas o que aumentaron de tamaño en un año se redujo con ozanimod (en un 48% y un 25%).
- Por último, se observaron diferencias significativas en el volumen cerebral: En comparación con el IFN, la pérdida de volumen de todo el cerebro se redujo en un 33% resp. 12% al cabo de un año. La mediana de la disminución porcentual anual fue de -0,39 (p<0,0001) en la dosis más alta de ozanimod y de -0,5 (p=0,06) frente a -0,57 en la dosis más baja. La pérdida de volumen cerebral se considera un indicador de la progresión/actividad de la enfermedad.
La nasofaringitis, el dolor de cabeza y las infecciones del tracto respiratorio superior se produjeron con mayor frecuencia con ozanimod. Las tasas de acontecimientos adversos graves fueron comparables en los tres grupos (2,9% y 3,5% frente a 2,5%), y lo mismo ocurrió con las tasas de infección (incluidas las infecciones graves). No hubo infecciones oportunistas graves en los grupos de ozanimod ni bloqueos AV ≥2. grado. Las elevaciones de ALT fueron pequeñas, transitorias y, en general, rara vez requirieron la interrupción del tratamiento. En general, el 2,9% y el 1,5% frente al 3,6% de los tratados interrumpieron el tratamiento respectivo debido a acontecimientos adversos. No hubo sorpresas ni señales negativas en comparación con estudios anteriores.
Según el autor del estudio SUNBEAM, el Dr. Giancarlo Comi, de San Raffaele, los resultados allanan el camino para un posible uso futuro del compuesto en la EM remitente-recurrente. Aún se necesitan más opciones de tratamiento oral con un perfil beneficio-riesgo favorable en este grupo de pacientes.
RADIANCIA
Los autores del estudio RADIANCE (Parte B, Fase III), en el que se estudió el ozanimod a las mismas dosis y con el mismo comparador durante dos años en 1320 pacientes con EMR, tienen una opinión similar. En este caso, el criterio de valoración primario fue también la tasa anual de recaídas durante todo el periodo de tratamiento. Se redujo significativamente (de nuevo en el orden anterior 0,17 y 0,22 frente a 0,28).
Lo mismo ocurrió con la imagen: Se hallaron reducciones significativas del 42% y el 34% en las lesiones T2 nuevas o que aumentaban de tamaño y del 53% y el 47% en las lesiones por IRM con realce de gadolinio. Y también hubo un beneficio en la pérdida de volumen cerebral a lo largo de los dos años con ozanimod (-0,69 y -0,71 frente a -0,94, ambos p<0,0001).
No sólo la eficacia sino también el perfil de seguridad se correspondieron con los de SUNBEAM y estudios anteriores. Así pues, no se produjeron bloqueos AV de ≥2. grado. La seguridad cardiaca -una cuestión a tener en cuenta con fingolimod- se evaluó como buena en general con ozanimod. No se produjeron bradicardias clínicamente relevantes en la primera dosis. Se produjeron acontecimientos cardiacos graves en el 0% (1 mg) y el 0,7% (0,5 mg) frente al 0,5% (IFN). 3% y 3,2% frente a 4,1% interrumpieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos.
El promotor quiere presentar el compuesto para su aprobación en EE.UU. antes de finales de 2017. Para Europa, esto debería ocurrir como muy pronto en el primer semestre de 2018. Por el momento está por ver si Swissmedic apoyará la autorización.
Sin significación con respecto a la progresión de la discapacidad
En un análisis conjunto de SUNBEAM y RADIANCE B, el ozanimod no alcanzó la significación sobre el IFN en el criterio de valoración “tiempo hasta la progresión confirmada de la discapacidad en tres meses”, con tasas bajas de progresión en todos los grupos. En SUNBEAM fueron del 2,9% y el 3,8% frente al 4,2% al final del estudio, y en RADIANCE (Parte B) del 12,5% y el 9,3% frente al 11,3%.
En general, las tasas de progresión confirmadas a los tres meses en el análisis conjunto fueron del 7,6%, 6,5% frente al 7,8% al final del estudio.
CONCERTO – Falló en el criterio de valoración primario
El laquinimod ha tenido una historia algo turbulenta. El compuesto -un activador AhR- y su predecesor, el Linomid, se han estudiado repetidamente en la EM, a veces con éxito, pero la sustancia y sus derivados también han suscitado profundas preocupaciones sobre su seguridad. Entre otras cosas, se discutieron los efectos nocivos sobre el corazón y los vasos sanguíneos, así como el aumento de la tasa de cáncer y la teratogenicidad en los experimentos con animales. Mientras se detuvo el desarrollo de la linomida, se siguió investigando el laquinimod. En general, su perfil beneficio-riesgo fue evaluado por última vez como negativo por la EMA en 2014, sobre todo porque el mecanismo exacto de acción no estaba claro y no se podían descartar daños a largo plazo en humanos. La sustancia activa nunca recibió la aprobación.
CONCERTO, el gran ensayo de fase III, debería arrojar luz sobre las cuestiones de seguridad y eficacia. Inicialmente, se probaron dos dosis orales (0,6 mg/d o 1,2 mg/d), pero el brazo con la dosis más alta se cerró en enero de 2016. Ahora resulta que el laquinimod no alcanzó el criterio de valoración primario ni siquiera con la dosis más baja. Se definió como “tiempo hasta la progresión confirmada de la discapacidad superior a tres meses”. No hubo beneficio sobre el placebo en los participantes con EM remitente-recidivante (EMRR) (cociente de riesgos de 0,937; p=0,7057).
Así que no benefició a los iniciadores haber elegido este criterio de valoración en CONCERTO en lugar de la tasa de recaída anual como en los ensayos previos de fase III llamados ALLEGRO y BRAVO. En aquel momento, los efectos sobre la progresión de la discapacidad habían sido mucho más prometedores que los de la tasa de recaída. Ahora que la discapacidad ha “ascendido” a criterio de valoración primario, las diferencias desaparecen (provocando caras largas incluso entre los autores del estudio), mientras que seguían siendo relevantes en el índice de empuje. Este último también se redujo significativamente en un 25% en CONCERTO, al igual que el número de lesiones T1 que realzan con gadolinio después de 15 meses (criterios de valoración exploratorios). Los criterios secundarios de valoración de la pérdida de volumen cerebral (mejora del 40% respecto al placebo en el mes 15) y el tiempo hasta la primera recaída (reducción del riesgo del 28%) también fueron significativamente positivos, mientras que la progresión de la discapacidad confirmada a los seis y nueve meses tampoco fue significativamente diferente del placebo.
Así pues, aunque sin duda hay cosas positivas de las que informar, el desarrollo ulterior de la sustancia activa en el campo de la EMRR es ahora más que cuestionable. Están en curso estudios que investigan el laquinimod en otras indicaciones como la EM primaria progresiva o la enfermedad de Huntington. Veremos si allí el principio activo es más convincente.
El perfil de seguridad de 0,6 mg/día de laquinimod en CONCERTO estaba dentro del intervalo tolerable: Eran frecuentes el dolor de cabeza, la nasofaringitis, el dolor de espalda y la artralgia. En general, los autores no observaron dificultades o preocupaciones importantes en el uso del fármaco. Sin embargo, las consideraciones de seguridad, principalmente de carácter cardiovascular, fueron el motivo del cierre anticipado del brazo de dosis más altas en 2016. Por tanto, queda por ver qué sinuosos caminos seguirá el desarrollo de la sustancia activa.
Fingolimod también convence en la infancia
Los ensayos clínicos con poblaciones pediátricas suelen ser poco frecuentes. Por ello, el ensayo aleatorizado y controlado PARADIGMS, que investigó el fingolimod en pacientes con EMRR de entre diez y 17 años, constituye una notable excepción. Se trata del primer ensayo de fase III que investiga la terapia modificadora de la enfermedad de la EM en pacientes infantiles. En consecuencia, los resultados despertaron un amplio interés en el congreso ECTRIMS/ACTRIMS. Porque aunque sean raros, existen, los pacientes que desarrollan EM antes de los 18 años. Se cree que afecta al 3-5% de todas las personas con EM. La tasa de empuje aumenta considerablemente en este caso, concretamente entre dos y tres veces en comparación con la población adulta. Existe un riesgo de discapacidad más precoz que en los pacientes adultos con EM.
¿Puede ayudar aquí el fingolimod, que mostró una reducción considerable de la tasa anual de recaídas en los ensayos FREEDOMS (pero en adultos)? ¿Y a qué coste se consigue este beneficio, es decir, qué efectos secundarios cabe esperar en la población pediátrica? Cuestiones apasionantes y muy relevantes, después de todo, actualmente no existe ninguna terapia basada en pruebas para la población pediátrica. Simplemente faltan ensayos clínicos controlados aleatorios que justifiquen una indicación clara. Con PARADIGMS, esto va a cambiar.
El estudio comparó el fingolimod adaptado al peso corporal (0,25-0,5 mg) con el interferón beta-1a intramuscular (30 µg/semana), para el que, según el prospecto, los limitados datos publicados sugieren que el perfil de seguridad en adolescentes de 12 a 18 años es el mismo que en adultos. Los 215 pacientes habían experimentado al menos una recaída en el último año o dos recaídas en los últimos dos años o mostraban lesiones por IRM con realce de gadolinio en los últimos seis meses antes de la aleatorización. La fase ciega del estudio dura hasta dos años, la fase “abierta” otros cinco.
El criterio de valoración primario mostró una reducción del riesgo relativo del 82% en la tasa anual de recaídas (evaluada durante hasta dos años de tratamiento): 0,67 frente a 0,12, (p<0,001). El tiempo hasta la primera recaída fue prolongado, el 39% bajo IFN y el 86% bajo fingolimod estaban libres de recaída después de dos años. Las imágenes también mostraron reducciones significativas en las lesiones T2 nuevas o que aumentaban de tamaño y en las lesiones que aumentaban de tamaño con gadolinio. La pérdida de volumen cerebral fue menor al cabo de dos años: -0,80 frente a -0,48 (p=0,014). Por último, se observó un efecto significativo en el tiempo hasta la progresión confirmada de la discapacidad en tres meses.
En resumen, es un éxito en toda la línea. Esto es de esperar con la ampliación de la autorización. Pero, ¿qué hay de los efectos secundarios? Hubo más acontecimientos adversos graves con fingolimod que con IFN (aproximadamente el doble, un 18%). Éstos incluyeron ataques epilépticos (4 casos), leucopenia (2 casos), agranulocitosis (1 caso) y bloqueo AV de 2º grado (1 caso). Sin embargo, los acontecimientos adversos habituales fueron más frecuentes con el IFN.
En conjunto, según los autores del estudio, el perfil de seguridad demostró ser coherente con el de los estudios con adultos, una afirmación muy importante que hace que el uso del principio activo también parezca razonable en niños y adolescentes.
Fuente: 7º ECTRIMS-ACTRIMS 2017, 25-28 de octubre de 2017, París (F).
