Dos estudios en el campo de la terapia lipídica causaron revuelo en el Congreso de la ACC celebrado en Chicago. HOPE-3 presentó a debate un enfoque pragmático de la prevención primaria. El estudio demostró que las estatinas solas o en combinación con un tratamiento antihipertensivo reducían significativamente los episodios cardiovasculares en un grupo de pacientes de riesgo intermedio, y sin niveles de LDL de referencia u objetivo. GAUSS-3 respaldó el beneficio del inhibidor de PCSK9 evolocumab en personas con intolerancia a las estatinas.
En primer lugar, el muy discutido estudio HOPE 3. El objetivo era investigar los efectos de la reducción del colesterol y la presión arterial en prevención primaria (solos o en combinación) en un colectivo de pacientes sin enfermedad cardiovascular existente pero con un riesgo intermedio de sufrir acontecimientos cardiovasculares graves (alrededor del 1% anual). Para ello, se aleatorizó a 12.705 pacientes en los siguientes grupos (seguimiento medio de 5,6 años):
- Reducción del colesterol con rosuvastatina 10 mg/día (más placebo) frente a placebo doble
- Reducción de la presión arterial con candesartán 16 mg/día e hidroclorotiazida 12,5 mg/día (más placebo) frente a placebo doble
- Combinación de reducción del colesterol anterior y de la presión arterial frente a doble placebo.
Por término medio, los participantes étnicamente diversos de 21 países tenían 65,8 años, un 46% eran mujeres y presentaban unos valores de referencia de 138/82 mmHg (tensión arterial), 128 mg/dl (LDL) y 45 mg/dl (HDL). No se exigieron valores específicos como criterio de inclusión, sólo el riesgo decidió la inclusión en el estudio. El riesgo se definió como una edad mínima de 55 años en los hombres y de 65 años en las mujeres en combinación con al menos un factor de riesgo CV como la obesidad abdominal, el tabaquismo o antecedentes familiares positivos de cardiopatía coronaria. Se incluyeron mujeres de entre 60 y 65 años si tenían al menos dos factores de riesgo.
Reducción del colesterol: Los niveles de LDL fueron de media un 26,5% más bajos en el grupo de tratamiento activo que en el grupo placebo durante el estudio. El primer criterio de valoración, muerte cardiovascular/infarto de miocardio/ictus, fue del 3,7% (rosuvastatina) frente al 4,8% (placebo), una reducción significativa del riesgo del 24% (NNT=91). El segundo criterio de valoración, consistente en los parámetros anteriores más la reanimación tras parada cardiaca/fallo cardiaco/revascularización, mostró la misma tendencia (4,4% frente a 5,7%; HR 0,75; p<0,001). El efecto fue independiente de los valores basales de LDL o de la presión arterial.
Reducción de la presión arterial: La reducción de la presión arterial fue mayor en una media de 6,0/3,0 mmHg en el grupo de tratamiento activo durante el estudio. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas ni para el primer ni para el segundo criterio de valoración. Sólo los pacientes con una presión arterial sistólica más alta al inicio (>143,5 mmHg) mostraron beneficios significativos del tratamiento antihipertensivo en ambos criterios de valoración.
Combinación: En el caso de la combinación de reducción del colesterol y de la presión arterial, se encontraron valores significativos en cada caso comparables a los de la terapia con estatinas sola (3,6% frente a 5,0; p=0,005 y 4,3% frente a 5,9%; p=0,003). La reducción del riesgo fue de alrededor del 30% en cada caso. Los autores observaron que la combinación no merece la pena en comparación con el tratamiento con estatinas solo en pacientes con una presión arterial más baja (más hipotensión sintomática), pero sí en aquellos con valores de presión arterial en el tercio superior.
¿Confirmación de las nuevas directrices?
Las personas con un riesgo CV intermedio se benefician de las estatinas en cualquier caso, pero no de los antihipertensivos a menos que su presión arterial esté elevada de forma relevante, concluyó el HOPE-3. El estudio fue criticado por tener pocas visitas médicas obligatorias y por no tener un ajuste de dosis. La reducción del colesterol y de la tensión arterial probablemente habría sido mayor si se hubiera comprobado regularmente la respuesta a la medicación y se hubiera ajustado la dosis a los valores. En general, las dosis de antihipertensivos fueron bajas, lo que, según los autores, se debe a que los valores basales eran muy normales. Es posible que una dosis más alta hubiera mostrado una reducción significativa del riesgo. Además, según los críticos, no está claro si el uso de otros antihipertensivos como la clortalidona o el amlodipino habría conducido a resultados opuestos.
Al mismo tiempo, se elogió que el estudio se ajustara en gran medida a las directrices sobre lípidos recientemente modificadas, ya que los pacientes no se seleccionaron y controlaron principalmente en función de los niveles de lípidos, sino según el riesgo basal de eventos cardiovasculares. Los resultados apoyarían este enfoque simplificado basado en el riesgo y sin valores objetivo en el ámbito del tratamiento con estatinas. Los autores concluyeron que las personas con un riesgo CV intermedio deberían recibir tratamiento con estatinas como prevención primaria. Sobre todo porque la terapia con estatinas se consideró segura en el estudio.
En cuanto a la reducción de la presión arterial, HOPE-3 tiende a sugerir que el riesgo CV por sí solo no es un factor decisivo. El nivel real de presión arterial al inicio tiene mayor relevancia. O dicho de otro modo: todos los pacientes, independientemente de los niveles basales de LDL o de presión arterial, se beneficiaron del tratamiento con estatinas, pero sólo los participantes que eran realmente hipertensos se beneficiaron también de la reducción (adicional) de la presión arterial. Por lo tanto, la individualización en la prevención primaria sigue teniendo sentido en este caso. El estudio se publicó en NEJM [1–3].
Intolerancia a las estatinas: los inhibidores de la PCSK9 como alternativa
En pacientes con intolerancia muscular a las estatinas, el inhibidor de la PCSK9 evolocumab puede utilizarse de forma segura y fiable: Tras 24 semanas, redujo significativamente las LDL en comparación con la ezetimiba, según el principal hallazgo del GAUSS-3.
La intolerancia a las estatinas debida a problemas musculares se produce con relativa frecuencia en la práctica (hasta un 20%), pero en los estudios se observa con menos frecuencia, es difícil de determinar y, por tanto, controvertida. Para aclarar la situación, la tolerancia a las estatinas se evaluó por separado en el GAUSS-3 en una fase de rodaje doble ciego de diez semanas con un diseño cruzado (fase A del estudio). Se detectó intolerancia, es decir, efectos secundarios musculares, en 209 de un total de 491 pacientes que tomaban atorvastatina (20 mg), pero no placebo. Estos 209 pacientes representaban el 42,6% de la población total. En consecuencia, los síntomas musculares bajo estatina fueron frecuentes en la fase de rodaje.
Sin embargo, tales síntomas también se produjeron en el 26,5% de los pacientes que habían recibido placebo solo, lo que indica un considerable efecto nocebo.
Los autores subrayan que no existe una prueba diagnóstica clara para la intolerancia a las estatinas. Por lo tanto, los síntomas musculares sólo pueden determinarse mediante la percepción individual del paciente y la anamnesis minuciosa del médico. Así pues, resulta difícil separar una intolerancia física de una intolerancia psicosomática (bajo placebo): por el contrario, es muy posible que más del 42,6% de los pacientes experimenten dolor muscular bajo estatinas, pero no lo perciban como algo relevante.
Dado que la población total del GAUSS-3 estaba formada exclusivamente por pacientes que ya habían reaccionado de forma intolerante a dos o más estatinas antes del estudio, la fase A aporta otro hallazgo importante: aproximadamente la mitad de los pacientes que antes eran intolerantes volvieron a tolerar las estatinas en el estudio. Por lo tanto, ¿debería intentarse también repetidamente la terapia con estatinas en pacientes (anteriormente) intolerantes a las estatinas? GAUSS-3 deja la cuestión abierta. Pero hay mucho que discutir.
199 de los 209 pacientes intolerantes y 19 personas con niveles de creatina-cinasa significativamente elevados que entraron directamente en la segunda fase recibieron evolocumab o ezetimiba (edad media 59 años, 49% mujeres) en la segunda parte del estudio, que también se aleatorizó. A los 218 pacientes de la fase B se les administró una inyección mensual subcutánea de 420 mg de evolocumab (más placebo por vía oral) o ezetimiba por vía oral 10 mg/día (más placebo en forma de inyección) de forma doble ciego.
Al inicio de la segunda fase, el LDL era de 220 mg/dl. El 32% de los pacientes tenían cardiopatía coronaria. Evolocumab fue significativamente superior a ezetimiba tanto en el primer como en el segundo criterio de valoración coprincipal: En la semana 24, la reducción media de LDL fue de -52,8% frente a -16,7% (p<0,001). Tomando conjuntamente las semanas 22 y 24, los valores fueron de -54,5% frente a -16,7% (p<0,001). El nivel objetivo de LDL de <70 mg/dl fue alcanzado por casi el 30% de los pacientes con evolocumab frente al 1,4% con ezetimiba (p<0,001). Por lo tanto, cabe señalar que la mayoría de los pacientes no alcanzaron el valor objetivo ni siquiera con evolocumab. La lipoproteína(a) se redujo significativamente más y las HDL aumentaron significativamente más con el inhibidor de la PCSK9. Se produjeron efectos secundarios musculares en el 20,7% frente al 28,8% (p>0,05), pero la tasa de interrupción debida a estos problemas fue muy baja con evolocumab (0,7% frente al 6,8%), lo que convierte a los inhibidores de la PCSK9 en una alternativa válida en caso de intolerancia documentada a las estatinas musculares. Es cierto que no están aprobadas para esta indicación. El balance coste-beneficio y el efecto a largo plazo en el ámbito de la prevención de eventos CV tampoco se han aclarado todavía. Muchos expertos presentes en el congreso advirtieron de que no se debe renunciar a las estatinas prematuramente. El estudio se publicó en JAMA [4].
Fuente: Sesiones científicas 2016 del Colegio Americano de Cardiología (ACC), 2-4 de abril de 2016, Chicago
Literatura:
- Yusuf S, et al: Reducción del colesterol en personas de riesgo intermedio sin enfermedad cardiovascular. NEJM 2016 2 de abril. DOI: 10.1056/NEJMoa160017 [Epub ahead of Print].
- Lonn EM, et al: Reducción de la presión arterial en personas de riesgo intermedio sin enfermedad cardiovascular. NEJM 2016 2 de abril. DOI: 10.1056/NEJMoa1600175 [Epub ahead of Print].
- Yusuf S, et al: Reducción de la presión arterial y el colesterol en personas sin enfermedad cardiovascular. NEJM 2016 2 de abril. DOI: 10.1056/NEJMoa1600177 [Epub ahead of Print].
- Nissen SE, et al: Eficacia y tolerabilidad de evolocumab frente a ezetimiba en pacientes con intolerancia muscular a las estatinas. JAMA 2016 3 de abril. DOI: 10.1001/jama.2016.3608 [Epub ahead of Print].
CARDIOVASC 2016; 15(3): 36-38
