La inhibición de JAK como principio activo – una actualización

Los inhibidores de la Janus quinasa (JAK) son una nueva y prometedora opción de tratamiento para los pacientes adultos con eccema atópico, dado su rápido alivio del picor y de las lesiones inflamatorias. Además del baricitinib, que ya ha sido aprobado, varios otros inhibidores de JAK se encuentran actualmente en fases avanzadas de pruebas clínicas.

Los inhibidores JAK ejercen su efecto de alivio de los síntomas bloqueando la actividad de las Janus quinasas. “Se trata de una pequeña familia de tirosina quinasas formada por JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2”, explica el Prof. Dr. med. Kamran Ghoreschi, de la Clínica de Dermatología, Venereología y Alergología de la Charité- Universitätsmedizin de Berlín, con motivo de la conferencia virtual DDG de este año [1]. Las Janus quinasas (JAK) son enzimas que transmiten señales intracelulares desde los receptores de la superficie celular para una serie de citocinas y factores de crecimiento implicados en la hematopoyesis, la inflamación y la defensa inmunitaria [2].

Bloqueo simultáneo de múltiples señales de citoquinas

La ventaja de los inhibidores JAK es que al inhibir una o varias Janus quinasas, se pueden bloquear numerosas citocinas. Además de la IL4 y la IL13, las citocinas clave en la dermatitis atópica incluyen la IL22, la IL31, la IL33, así como la IL-TSLP y el IFN-γ, explica el profesor Ghoreschi. Dentro de la vía de señalización intracelular, las JAK fosforilan y activan los transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT), que a su vez activan la expresión génica dentro de la célula. El baricitinib modula estas vías de señalización al inhibir parcialmente la actividad enzimática de JAK1 y JAK2, reduciendo así la fosforilación y activación de las STAT. En ensayos enzimáticos aislados, el baricitinib inhibió la actividad de JAK1, JAK2, tirosina quinasa 2 (TYK2) y JAK3 con valores de IC50 de 5,9; 5,7; 53 y >400 nm, respectivamente (Tabla 1 ). El baricitinib (Olumiant®) [3]* fue el primer inhibidor de JAK aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con dermatitis atópica de moderada a grave. Con el upadacitinib y el abrocitinib, se están probando actualmente otros dos inhibidores orales de la JAK en ensayos clínicos de fase III [4].

* Aprobación de Swissmedic en febrero de 2021

El baricitinib mostró una reducción rápida y significativa de los síntomas

En el estudio de fase III (n=329) sobre la eficacia y tolerabilidad del baricitinib en combinación con corticosteroides tópicos (TCS) de clase ligera o moderada, una proporción significativamente mayor de los tratados con baricitinib 4 mg y los pacientes tratados con TCS experimentaron una reducción del prurito de ≥4 puntos en la NRS del prurito, lo que corresponde a un alivio clínicamente relevante (p<0,001) [5]. En la semana 16, el 44% de los participantes en el estudio lograron un alivio clínicamente relevante del prurito con la dosis estándar de baricitinib y TCS, lo que supone más del doble de la proporción con placebo y TCS (p<0,001) [5]. Las tasas de respuesta al EASI75 a lo largo del estudio (desde el inicio hasta la semana 16) se muestran en la figura 1.

El upadacitinib brilló en un estudio de fase IIb

El inhibidor de JAK-1 upadacitinib también se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase III en adolescentes y adultos [6]. En el estudio de fase IIb (n=167), el fármaco demostró una clara superioridad sobre el placebo. Mientras que en el grupo placebo el 9,8% de los participantes en el estudio alcanzaron un EASI75 tras 16 semanas, esta cifra fue del 69% con upadacitinib 30 mg (1×/d) y del 52,4% con upadacitinib 15 mg (1×/d). También se observó una mejora significativa en cuanto a la reducción del picor, con una mejora del 48% en la dosis más baja (15 mg) de upadacitinib y del 68,9% en la dosis más alta (30 mg) en comparación con el 9,7% del grupo placebo [7]. Al igual que el baricitinib, el perfil de seguridad del upadacitinib ha demostrado hasta ahora ser relativamente favorable, con efectos secundarios comparables. Hasta ahora no se ha informado de un aumento de los acontecimientos tromboembólicos [8].

Abrocitinib: ya se dispone de datos de fase III

Los datos del ensayo de fase III de abrocitinib, otro inhibidor selectivo de JAK1, mostraron resultados muy prometedores en adultos y adolescentes mayores de 12 años [6,9]. Los pacientes recibieron abrocitinib 100 mg, 200 mg o placebo una vez al día durante 12 semanas. El criterio de valoración primario, una mejora del 75% en el EASI, lo alcanzaron el 40% de los participantes en el estudio del grupo de 100 mg y el 63% de los del grupo de 200 mg, frente al 12% de los pacientes del grupo placebo. También en este estudio se produjo una mejora rápida y significativa del picor. Después de 12 semanas, el 38% de los pacientes del grupo de 100 mg y el 57% de los pacientes del grupo de 200 mg mostraron una mejora de al menos 4 puntos en la escala de picor, en comparación con el 15% de los pacientes del grupo placebo. El espectro de efectos secundarios se corresponde en gran medida con el de otros inhibidores de JAK (susceptibilidad a las infecciones, náuseas, infecciones recurrentes por herpes (simplex) y molestias gastrointestinales). [10].

Congreso: Conferencia DDG 2021

Literatura:

1. Ghoreschi K: Convencionales e innovaciones. S09: Inflamaciones de las vías: La dermatitis atópica y la psoriasis como enfermedades sistémicas. Conferencia DDG 2021, 17.04.2021.
2. EMA: Olumiant, Información sobre el producto, www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/olumiant-epar-product-information_de.pdf
3. (última llamada 21.04.2021)
4. Información temática Olumiant®, www.swissmedicinfo.ch, (última consulta: 08.04.2021)
5. Nezamololama N, et al: Inhibidores sistémicos emergentes de JAK en el tratamiento de la dermatitis atópica: una revisión del abrocitinib, el baricitinib y el upadacitinib. Contexto de las drogas. 2020; 9:2 020-8-5. doi:10.7573/dic.2020-8-5
6. Reich K, et al: Eficacia y seguridad del baricitinib combinado con corticosteroides tópicos para el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave. Un ensayo clínico aleatorizado. JAMA Dermatol 2020; 156(12): 1333-1343.
7. Quint T, Bangert C: Terapia biológica de la dermatitis atópica. de cerca 2021; 20: 37-44.
8. Guttman-Yassky E, et al: Upadacitinib en adultos con dermatitis atópica de moderada a grave: resultados de 16 semanas de un ensayo aleatorizado controlado con placebo. J Allergy Clin Immunol 2020; 145(3): 877-884.
9. Fleischmann R, et al: Upadacitinib frente a placebo o ada-limumab en pacientes con artritis reumatoide y una respuesta inadecuada al metotrexato: resultados de un ensayo de fase III, doble ciego, aleatorizado y controlado. Artritis Reumatol 2019; 71(11): 1788-1800.
10. Silverberg JI, et al: Eficacia y seguridad del abrocitinib en pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA Dermatol. 2020; 156(8): 863-873. doi:10.1001/jamadermatol.2020.1406
11. Simpson EL, et al: Eficacia y seguridad del abrocitinib en adultos y adolescentes con dermatitis atópica de moderada a grave (JADE MONO-1): un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de fase 3. Lancet 2020; 396(10246): 255-266.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2021; 31(3): 15-16 (publicado el 1.6.21, antes de impresión).