Científicos del Instituto Helmholtz de Investigación de Infecciones por ARN (HIRI) de Würzburg y del Centro Helmholtz de Investigación de Infecciones (HZI) de Braunschweig demuestran por primera vez cómo la ZAP, una proteína de la defensa inmunitaria humana, inhibe el mecanismo de multiplicación del coronavirus SARS-CoV-2 y puede reducir 20 veces la carga viral. Los hallazgos se publicaron en la revista Nature Communications. Pueden ayudar a desarrollar agentes antivirales en la lucha contra la pandemia.
El SARS-CoV-2 y otros virus cuyo material genético está formado por ácidos ribonucleicos (ARN) utilizan un truco de propagación denominado desplazamiento programado del marco de lectura ribosómico. En el proceso, estos virus demuestran ser maestros de la manipulación: penetran en las células huésped y secuestran el proceso que éstas utilizan para leer la información genética de un ARN mensajero y producir proteínas. Los virus cambian la dirección de lectura: esto les permite producir sus propias proteínas y multiplicarse.
En la búsqueda de formas de detener este truco de propagación en el coronavirus SARS-CoV-2, los investigadores del HIRI han identificado ahora un factor de restricción llamado ZAP. La ZAP (del inglés: Zinc Finger Antiviral Protein) ya es conocida como una proteína inmunomoduladora y antivírica: “La ZAP es una molécula multifuncional en la defensa inmunitaria que puede calmar una respuesta inmunitaria excesiva y apagar la actividad vírica”, explica Jun. Prof. Neva Caliskan, jefa del grupo de investigación del HIRI y responsable del estudio.
Disminución brusca de la carga viral
Aún no se ha investigado si proteínas como la ZAP interfieren en el desplazamiento del marco de lectura ribosómico del SARS-CoV-2 y cómo lo hacen. “El desplazamiento del marco de lectura se ha establecido evolutivamente como el núcleo de la replicación viral. Y esto es exactamente lo que la convierte en una atractiva diana farmacológica”, afirma Matthias Zimmer, uno de los dos primeros autores del estudio. “Curiosamente, pudimos demostrar que la ZAP se une al ARN vírico que desencadena el cambio del marco de lectura”, añade el doctorando del HIRI del grupo de investigación “Mecanismos de recodificación en las infecciones” de Caliskan.
“La ZAP interfiere en el plegamiento estructural del ARN del coronavirus e interrumpe la señal que el SARS-CoV-2 envía para inducir a las células huésped a producir sus enzimas de replicación”, afirma la estudiante de doctorado del HIRI Anuja Kibe, segunda primera autora del estudio, al describir el efecto antiviral de la proteína. Y más: en colaboración con investigadores del HZI de Braunschweig, que HIRI fundó junto con la Universidad Julius Maximilians de Würzburg, el equipo pudo demostrar que las células huésped con un nivel de ZAP aumentado presentan una reducción de aproximadamente 20 veces en la cantidad de virus. Así pues, la frecuente aparición -o ausencia- de la proteína podría ser también un indicador de si una infección de corona sigue un curso leve o grave.
Se necesitan más investigaciones para comprender plenamente los mecanismos moleculares que subyacen a esta situación. Pero los resultados del estudio ya son muy prometedores: “Nuestros hallazgos nos dan esperanzas de que el ZAP pueda utilizarse como patrón para desarrollar nuevos agentes antivirales potenciales”, afirma Caliskan.
Acerca de la ZAP en el estudio actual
La denominada proteína antiviral de dedos de zinc (abreviada ZAP) es una proteína multifuncional de la defensa inmunitaria e inhibe la replicación de ciertos virus. Se presenta en una forma corta (ZAP-S) y otra larga (ZAP-L). Los efectos descritos en los estudios actuales se refieren a la ZAP-S.
Publicación original:
Zimmer M, Kibe A, Rand U, Pekarek L, Ye L, Buck S, Smyth R, Cicin-Sain L, Caliskan N. La isoforma corta de la proteína antiviral del huésped ZAP actúa como inhibidor del desplazamiento programado del marco ribosómico del SARS-CoV-2. Nature Communications, 10.12.2021. DOI: 10.1038/s41467-021-27431-0
