Como cualquier forma de intervención en el sistema inmunitario humano, la terapia con Ozanimod conlleva ciertos riesgos. En concreto, las infecciones y los efectos cardíacos adversos son efectos secundarios conocidos del tratamiento con moduladores de los receptores de S1P. Sin embargo, los estudios pivotales del ozanimod, así como otros datos posteriores a su finalización, indican un perfil de seguridad comparativamente favorable [1–3].
En general, la incidencia de efectos adversos graves del ozanimod ha sido baja. En los dos estudios pivotales, el SUNBEAM y el RADIANCE, se encontraron valores comparables en los tres grupos terapéuticos (Tab. 1). Los efectos secundarios graves registrados con más frecuencia fueron la apendicitis y la taquicardia sinusal. No se produjeron muertes asociadas a fármacos en ninguna de las dos poblaciones [1,2]. Este perfil de seguridad favorable se ve subrayado por los datos recogidos hasta la fecha en el estudio abierto DAYBREAK, con tasas de incidentes consistentes de acontecimientos adversos graves y ninguna muerte relacionada con el fármaco [4]. En la comparación indirecta de Swallow E et al. [5] con fingolimod, un modulador del receptor de S1P ampliamente utilizado, mostraron una incidencia significativamente menor de reacciones adversas al fármaco con el tratamiento con Ozanimod. En particular, los acontecimientos cardíacos tras la administración inicial y los recuentos bajos de linfocitos en sangre se produjeron con menos frecuencia cuando se utilizó el nuevo agente [5]*. Esto podría deberse a la mayor selectividad del ozanimod.
* No existen comparaciones directas de las sustancias activas.
Una fina línea
Debido a la menor exposición de los receptores de esfingosina-1-fosfato en los linfocitos bajo la terapia moduladora del receptor de S1P, éstos se acumulan en los ganglios linfáticos mientras que su número en la circulación sanguínea disminuye [6]. Este efecto conocido, dependiente de la dosis, de la redistribución de los linfocitos también se observó con el tratamiento con Ozanimod y, por un lado, determina la eficacia del fármaco, pero por otro, podría favorecer las infecciones y debilitar las defensas frente a las infecciones. En ambos ensayos pivotales, los recuentos de linfocitos disminuyeron aproximadamente un 57% durante los tres primeros meses y luego se establecieron en un nivel estable (Tabla 2). En general, hubo 29 casos en el grupo de tratamiento con ozanimod 1 mg y 4 casos en el grupo de tratamiento con ozanimod 0,5 mg en los que los recuentos de linfocitos cayeron por debajo de 0,2 × 109/L, pero esto no dio lugar a ninguna infección grave u oportunista. En la comparación indirecta con el principio activo fingolimod, el número de glóbulos blancos circulantes se vio menos afectado por el ozanimod tras un año de terapia, pero la eficacia con respecto a los criterios de valoración clínicos fue comparable en el análisis [5].
Esto podría hablar de una menor susceptibilidad a las infecciones bajo tratamiento con Ozanimod, que alcanzó significación estadística al menos para la frecuencia de infecciones hepáticas tras dos años de terapia. Tanto en el estudio SUNBEAM como en el RADIANCE, las infecciones, incluidas las infecciones graves y las infecciones por herpes, se distribuyeron uniformemente entre los grupos de tratamiento [1,2]. Así pues, a pesar de su intervención directa en el sistema inmunitario, el nuevo agente no parece ser inferior a la terapia con interferón β1a en lo que respecta al riesgo de infección. También en lo que respecta a las enfermedades malignas, los estudios de homologación no suscitaron nuevas preocupaciones. No obstante, estos riesgos, que se basan en el principio activo del Ozanimod, deben considerarse y observarse sin duda a largo plazo.
Asuntos del corazón
Dado que los receptores de S1P del subtipo 1 también se expresan en los miocitos auriculares, la terapia con moduladores de los receptores de S1P como el ozanimod puede provocar efectos cardiacos indeseables, sobre todo en la fase de aumento de la dosis. En particular, la bradicardia y el bloqueo AV plantean riesgos potencialmente mortales y requieren una monitorización cardiaca tras la administración inicial, así como un lento aumento de la dosis del fármaco durante varios días. Bajo monitorización prolongada, no se produjeron bloqueos AV de segundo o incluso tercer grado en ninguno de los estudios pivotales de ozanimod tras la administración inicial, ni tampoco en el curso posterior. Tampoco hubo bradicardias clínicamente significativas y sólo una pequeña proporción de pacientes requirió monitorización cardiaca durante más de 6 horas [1,2]. En el estudio de seguimiento, tampoco se produjeron bradicardias clínicamente significativas ni imágenes de bloqueo AV hasta el análisis provisional más reciente, incluso después de que se cambiara la medicación de interferón β1a a ozanimod o se aumentara la dosis [4].
El mecanismo de acción selectivo del ozanimod puede desempeñar un papel esencial en el perfil de riesgo cardiaco favorable en comparación con el fingolimod. Esto se demostró en la comparación indirecta de ambos agentes realizada por Swallow et al. [5]* y representa potencialmente una diferencia importante en comparación con otras sustancias de la misma clase. Por ejemplo, en los ensayos pivotales para fingolimod, una proporción significativamente mayor de pacientes tenía un pulso inferior a 45/minuto y se notificaron más acontecimientos cardíacos durante la monitorización. Las patologías de conducción, el bloqueo AV de primer grado y las afecciones que requirieron monitorización durante más de 6 horas fueron significativamente menos frecuentes con el tratamiento con ozanimod (Fig. 1). Además, la presión arterial disminuyó menos tras la administración inicial del nuevo agente [5].
* No existen comparaciones directas de las sustancias activas.
¿Perfil de seguridad favorable debido a la selectividad?
Los efectos secundarios cardíacos y las infecciones siguen siendo riesgos de seguridad importantes con este modulador del receptor de S1P, pero parecen ser comparativamente poco frecuentes. La diana selectiva del ozanimod podría proporcionar una explicación mecanicista para ello y servir de ejemplo para el futuro desarrollo de nuevos fármacos en este campo.
Literatura:
