Investigadores de la ETH de Zúrich, el Inselspital y la Universidad de Berna están dotando a las bacterias intestinales de una función de registro de datos para controlar qué genes están activos en las bacterias. Los microorganismos podrán algún día diagnosticar enfermedades de forma no invasiva y registrar los efectos de una dieta sobre la salud.
Nuestros intestinos albergan innumerables bacterias que nos ayudan a digerir los alimentos. Pero, ¿qué hacen exactamente los microorganismos del interior de nuestro cuerpo? ¿Qué enzimas producen y cuándo? ¿Y cómo metabolizan las bacterias los alimentos beneficiosos para la salud que nos ayudan a evitar enfermedades? Para encontrar respuestas a estas preguntas, investigadores del Departamento de Ciencia e Ingeniería de Biosistemas de la ETH de Zúrich, en Basilea, han modificado bacterias para que funcionen como registradores de datos y registren información sobre la actividad de los genes. Junto con científicos del Inselspital y de la Universidad de Berna, han probado ahora estas bacterias en ratones. Se trata de un paso importante para utilizar en el futuro las “bacterias sensoras” en medicina, por ejemplo para diagnosticar la desnutrición o saber qué dieta es la adecuada para un paciente.
El sistema inmunitario se convierte en un registrador de datos
La función de registro de datos fue desarrollada en los últimos años por investigadores de la ETH de Zúrich bajo la dirección de Randall Platt, catedrático de Ingeniería Biológica. Para ello, utilizaron el mecanismo Crispr/Cas, un tipo de sistema inmunitario bacteriano que se encuentra en muchas especies de bacterias: si las bacterias son atacadas por virus, pueden incorporar fragmentos del material genético vírico en una zona de su propio material genético denominada matriz Crispr. De este modo, las bacterias recuerdan los virus con los que han estado en contacto y pueden combatirlos más rápidamente en caso de una futura reinfestación.
Para poder utilizar este mecanismo como registrador de datos, los investigadores no buscan fragmentos genéticos procedentes de invasores virales, sino algo más: el mecanismo puede utilizarse de forma que las bacterias incorporen fragmentos de su propio ARN mensajero a la matriz Crispr. Los ARN mensajeros son moléculas de instrucciones de construcción que las células utilizan para fabricar proteínas. Por tanto, los fragmentos de ARN mensajero proporcionan información sobre qué genes se están utilizando actualmente para producir proteínas. Para que esto funcionara bien, los investigadores introdujeron la matriz Crispr de la especie bacteriana Fusicatenibacter saccharivorans en una cepa de la bacteria intestinal Escherichia coli, considerada segura y aprobada como uno de los llamados probióticos. Parte de la transferencia fue el manual de construcción de una enzima llamada transcriptasa inversa, que puede transcribir el ARN en ADN. Esta enzima también transcribe la información del ARN mensajero a la forma de ADN, necesaria para su incorporación en la matriz Crispr.
Examen sin perturbar el cuerpo
Investigadores del Inselspital y de la Universidad de Berna dirigidos por Andrew Macpherson han administrado ahora esas bacterias intestinales modificadas a ratones en el laboratorio. El equipo recogió muestras fecales de estos animales, aisló el ADN bacteriano de las mismas y lo analizó mediante secuenciación de ADN de alto rendimiento. Los investigadores pudieron reconstruir la información genética de los fragmentos de ARN mensajero a partir de una enorme masa de datos utilizando la bioinformática. De este modo, los científicos pudieron determinar de forma no invasiva la frecuencia con la que las bacterias intestinales producen cada molécula de ARN mensajero durante su estancia en el organismo y, por tanto, qué genes están activos.
“Con el nuevo método, podemos obtener información directamente del intestino sin tener que interrumpir la función intestinal”, afirma Andrew Macpherson, profesor y jefe de gastroenterología del Inselspital de Berna. Así pues, este método tiene ventajas sobre la colonoscopia, que puede resultar desagradable para los pacientes y siempre perturba la función intestinal porque el intestino tiene que estar vacío para el examen.
Determinar el estado nutricional
“Las bacterias son muy buenas detectando las condiciones ambientales y adaptando su metabolismo a condiciones cambiantes como la alimentación”, explica Macpherson. En experimentos con ratones alimentados con diferentes dietas, los investigadores pudieron demostrar cómo las bacterias adaptan su metabolismo al respectivo suministro de nutrientes. A los investigadores les gustaría seguir desarrollando el método para poder utilizarlo algún día también para estudiar en pacientes cómo influye la nutrición en el ecosistema intestinal y cómo afecta esto a la salud. El método se utilizará en el futuro para determinar el estado nutricional de niños o adultos. Basándose en esto, se podría diagnosticar la desnutrición o los médicos podrían decidir si un paciente necesita suplementos nutricionales. Los investigadores también pudieron detectar reacciones inflamatorias en el intestino. Administraron las bacterias sensoras a ratones con inflamación intestinal, así como a ratones sanos. De este modo, pudieron determinar el perfil específico de ARN mensajero de las bacterias intestinales que pasan al modo inflamatorio.
Distinguir entre diferentes bacterias
Parte del estudio actual, publicado en la revista Science, es también un avance gracias al cual los científicos pueden distinguir entre dos cepas bacterianas basándose en “códigos de barras” genéticos individuales. En el futuro, esto permitirá estudiar la función de las mutaciones genéticas en bacterias en animales de laboratorio. Los investigadores pueden utilizarlo para comparar el perfil del ARN mensajero de diferentes bacterias, por ejemplo las mutadas y las que no presentan mutación. Gracias al registrador de datos moleculares, es posible por primera vez determinar este perfil mientras las bacterias atraviesan el intestino y no sólo cuando están presentes en las heces. Así, los científicos saben lo que ocurría cuando las bacterias aún vivían en el intestino.
También sería concebible seguir desarrollando el sistema para distinguir los perfiles de ARN de las bacterias del intestino delgado y grueso. Además, la función de registrador de datos también podría incorporarse a otros tipos de bacterias. Esto posibilitaría las aplicaciones en la vigilancia medioambiental. Analizando las bacterias del suelo de un campo, por ejemplo, se podría demostrar si se han utilizado herbicidas.
Posibilidad de aplicación segura
Los investigadores han solicitado una patente para el método en sí, así como para los perfiles de ARN característicos que permiten extraer conclusiones sobre determinados nutrientes ingeridos, así como sobre la salud intestinal. Sin embargo, antes de que las bacterias sensoras puedan utilizarse fuera de un laboratorio -incluso en pacientes-, los científicos todavía tienen que aclarar cuestiones legales y de seguridad. Porque las bacterias están modificadas genéticamente. “En principio, existen posibilidades de utilizar microorganismos vivos modificados genéticamente como medios diagnósticos o terapéuticos en medicina si se cumplen algunas condiciones”, explica Platt. De este modo, es posible modificar las bacterias sensoras para que necesiten determinados nutrientes y sólo sobrevivan en el intestino del paciente. Fuera del intestino, estas bacterias mueren. La instalación de mecanismos de seguridad adecuados es el siguiente paso hacia una aplicación en medicina.
Fuente original:
Schmidt F, et al.: Evaluación no invasiva de la función intestinal mediante células centinela de registro transcriptonal. Science, 12 de mayo de 2020, doi: 10.1126/science.abm6038.
