El DGN de este año se centró en las enfermedades neurodegenerativas, ya que se ha avanzado mucho en este campo. En el horizonte se vislumbran prometedores enfoques terapéuticos, y la investigación en biología molecular ha proporcionado importantes conocimientos sobre los patomecanismos, lo que permitirá desarrollar opciones de diagnóstico más precisas y tempranas y enfoques terapéuticos dirigidos. Pero también había mucho que descubrir más allá.
(rojo) La nueva directriz sobre la enfermedad de Parkinson está aquí [1]. Sin embargo, fue degradado de S3 a S2k. El trasfondo de esto fue la consideración más amplia de los diferentes aspectos de la atención. No obstante, la reevaluación de los medicamentos y la ayuda en la selección de preparados en determinadas situaciones se mantuvieron en el nivel S3. Como cada vez está más claro que la enfermedad de Parkinson idiopática suele tener una causa genética, los autores han decidido referirse a ella simplemente como enfermedad de Parkinson en el futuro. En cuanto al diagnóstico, en el futuro deberían utilizarse los criterios MDS de 2015 en lugar del “Parkinson’s UK Brain Bank” debido a su mayor sensibilidad y especificidad. En el curso posterior, se añade la evaluación de las fluctuaciones motoras y la discinesia para aumentar la fiabilidad del diagnóstico. Si se sospecha una fase prodrómica de la enfermedad de Parkinson, se recomienda utilizar criterios prodrómicos definidos (por ejemplo, una prueba olfativa), utilizar la resonancia magnética craneal (RM) en el diagnóstico precoz y realizar un examen polisomnográfico en el laboratorio del sueño para detectar trastornos del comportamiento del sueño REM específicos de la enfermedad de Parkinson. Si se sospecha clínicamente, debe realizarse una resonancia magnética craneal. La gestión del tratamiento debe ser precoz, adecuada a la edad e individualizada. Se dan recomendaciones detalladas para el uso combinado diferenciado de las sustancias adecuadas, pero también se deja un gran margen de maniobra. Por lo tanto, no es posible priorizar los inhibidores de la MAO-B, los inhibidores de la COMT o los agonistas dopaminérgicos para las fluctuaciones bajo levodopa en función de la situación del estudio. Se recomienda ofrecer inhibidores de la MAO-B para reducir los tiempos muertos. Sin embargo, también son posibles los inhibidores de la COMT y los agonistas dopaminérgicos (a excepción de la Ergolina-DA). También pueden utilizarse inyecciones de apomorfina o apomorfina sublingual. La levodopa soluble de acción rápida también se ha añadido a las recomendaciones. Además, también se enumeran las sustancias que ya no se recomiendan. También se han incluido nuevos capítulos sobre la terapia con bomba, el delirio y el tratamiento de los trastornos autonómicos.
Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson (EP) es el resultado de la muerte de las neuronas productoras de dopamina en la sustancia negra y se caracteriza por una acumulación anormal de la proteína alfa-sinucleína. El sello neuropatológico de la EP es la acumulación y agregación anormales de la proteína alfa-sinucleína (α-Syn) en forma de cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy. Es bien sabido que la agregación patológica de α-Syn es una característica común de varias enfermedades neurodegenerativas, entre ellas la EP, la demencia con cuerpos de Lewy (DCL) y la atrofia multisistémica (AMS), denominadas colectivamente sinucleinopatías. Un estudio ha investigado ahora qué aspectos bioquímicos interfieren en los trastornos conformacionales de la alfa-sinucleína desde la perspectiva de la física nuclear [2].
Se determinaron las propiedades estructurales de la proteína alfa-sinucleína unida a ubiquitina y dopamina utilizando métodos de estructura electrónica basados tanto en la densidad como en la función de onda para evaluar la capacidad de los campos de fuerza ab initio. Mediante simulaciones de Dinámica Molecular (DM) y Monte Carlo, se analizaron las disfunciones de los sistemas proteasomal y lisosomal en la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson. Se descubrió que la alfa-sinucleína, una proteína unida a la ubiquitina, se acumula en las neuronas y que esta acumulación deteriora la función celular. Las variaciones locales del ángulo de torsión phi y psi de la alfa-sinucleína indican que las perturbaciones en la síntesis de la proteína y las deformaciones en el N-terminal anfipático, el hidrofóbico central y una región altamente ácida y rica en prolina de esta proteína pueden alterar la vía biosintética y metabólica de la dopamina. Los trastornos conformacionales de la alfa-sinucleína pueden desencadenar el agotamiento de la dopamina y problemas sinápticos.
Detección precoz del Alzheimer
Las nuevas terapias dirigidas al tratamiento causal de la enfermedad de Alzheimer (EA) hacen cada vez más hincapié en la importancia de los métodos de detección precoz. El examen neuropsicológico, fácilmente disponible, poco gravoso y que ahorra costes, sigue siendo fundamental. El enfoque “Testing the Limits (TtL)” ha demostrado ser especialmente adecuado, ya que permite registrar directamente la reducción de la reserva cognitiva en la EA en una fase muy temprana. Con una sensibilidad del 93% y una especificidad del 80%, el paradigma TtL, una prueba de memoria visual que hemos utilizado hasta la fecha, ya diferencia de forma muy fiable entre los sospechosos de demencia, los depresivos y las personas mayores sanas. Sin embargo, cabe suponer que la selectividad puede aumentarse variando la resolución y el brillo de las imágenes. Para investigarlo, se desarrolló una versión de prueba que permitía por primera vez una variación sistemática de la luminancia y el contraste [3]. El procedimiento consistió en una preprueba y dos pospruebas y utilizó como estímulos imágenes en blanco y negro tipo cómic presentadas en un PC. Cada subprueba constaba de una unidad de aprendizaje y otra de reconocimiento, que contenían 60 imágenes distractoras además de las 20 plantillas de aprendizaje. El tiempo de presentación de cada una de las plantillas de aprendizaje fue de 15 segundos, sin límite de tiempo para el reconocimiento. El número de errores de reconocimiento en la posprueba 1 y en la posprueba 2 se utilizó como medida de la plasticidad cognitiva. En la fase de codificación de las tres subpruebas, las imágenes se presentaron en la forma original de brillo y contorno óptimos. Según los datos disponibles hasta el momento, los sujetos de control, con una mediana de errores de 24,5, 21,5 y 24,5 errores, muestran un mejor rendimiento en el reconocimiento, en línea con lo esperado, que los pacientes con EA, que cometieron una mediana de 29, 28 y 24 errores en las tres unidades de prueba. Curiosamente, la reducción de la luminancia en la fase de reconocimiento pareció mejorar el rendimiento cognitivo de los pacientes con EA.
Evaluación de la atrofia hipotalámica en la ELA
La obtención de imágenes detalladas del hipotálamo es de gran interés para caracterizar mejor los daños tisulares relacionados con la enfermedad y las anomalías en la neurodegeneración. Estudios anteriores han demostrado que el volumen total del hipotálamo se reduce significativamente en los pacientes con ELA en comparación con los sujetos de control. Sin embargo, la demarcación manual o semiautomática del hipotálamo requiere mucho trabajo y depende en gran medida del operador. El objetivo de un estudio era, por tanto, automatizar la segmentación del hipotálamo y el volumen intracraneal (VCI) a partir de imágenes de RM ponderadas en T1 para reducir la variabilidad humana y mejorar la solidez de los resultados [4]. Se investigó si la segmentación del hipotálamo mediante una red neuronal convolucional (RNC) puede utilizarse para un análisis imparcial de los cambios de volumen hipotalámico en la ELA. Se dispuso de 120 conjuntos de datos MPRAGE de cabeza entera ponderados en T1 (78 ELA y 42 controles sanos), con delineaciones manuales adecuadas del hipotálamo, que se utilizaron para el entrenamiento y la validación del enfoque automatizado basado en CNN con arquitectura U-net. No se hallaron diferencias significativas en los volúmenes hipotalámicos calculados entre la predicción y la verdad sobre el terreno (antes de la normalización de la VCI) ni en el grupo de ELA ni en los controles. Tras la normalización de la VCI, se encontraron diferencias significativas en el volumen hipotalámico entre la ELA y los controles. En consecuencia, éste podría ser un método rápido e imparcial para cuantificar el hipotálamo basado en la aplicación de la CNN como técnica basada en la inteligencia artificial.
Prurito neuropático en la EM
Los daños en los nervios periféricos o las lesiones centrales pueden causar picor, así como dolor neuropático. Alrededor de la mitad de los pacientes con esclerosis múltiple (EM) sufren dolor neuropático. Sin embargo, se sabe poco sobre la prevalencia, las características y las causas del prurito en la EM. El objetivo del presente estudio era investigar la prevalencia del prurito crónico en la EM [5]. También se analizó el grado de relación entre el dolor neuropático y el prurito. Se reclutó a un total de 99 pacientes con EM. El 34% de los afectados declararon haber sufrido picores en las últimas seis semanas. La media de picor en las últimas 24 horas fue de 2,6 ± 3,1 (en una escala de valoración numérica de 0-10). Los pacientes con prurito presentaban dolor neuropático con más frecuencia que los pacientes sin prurito. Las cualidades del picor se describieron con mayor frecuencia como “localizado superficialmente” (65%) y “hormigueo” (65%). Resultó que el prurito crónico es mucho más frecuente en la EM de lo que se suponía hasta hace poco. Los pacientes de EM con prurito suelen tener también dolor neuropático. La localización y las características del picor son similares a las de los pacientes con PNP. Por lo tanto, los autores consideran posible una génesis neuropática periférica.
Primera manifestación de epilepsia en la vejez
A menudo se piensa que la causa de las crisis epilépticas de primera aparición en ancianos (LOFES) es una leucoencefalopatía microangiopática en ausencia de lesiones corticales, aunque los mecanismos fisiopatológicos subyacentes siguen siendo desconocidos. La intención de un estudio era determinar la importancia del contenido volumétrico exacto y la localización de las hiperintensidades de la sustancia blanca (HSM) como correlato medible radiológicamente de la leucoencefalopatía microangiopática en LOFES [6]. Además, también se analizó con más detalle la influencia de la atrofia cerebral global y regional.
En el marco de un estudio retrospectivo de casos y controles, se examinó a 50 pacientes LOFES de al menos 60 años, así como a pacientes control con un ataque isquémico transitorio (grupo AIT) y a pacientes control sin enfermedad cerebrovascular previa (pacientes control, grupo PC). Además de la ausencia de lesiones corticales, la presencia de resonancia magnética estructural fue un criterio de inclusión obligatorio. En comparación con ambos grupos de control, los pacientes LOFES mostraron un mayor volumen de HSM en el compartimento yuxtacortical y un patrón de distribución de la HSM desplazado hacia el yuxtacortical. Además, el análisis de trayectorias mostró que, de todas las variables influyentes analizadas, sólo la ponderación yuxtacortical de la HSM era un factor predictivo de la LOFES. En los pacientes LOFES, el análisis VBM reveló una atrofia cortical regional significativa en ambos lados en la circunvolución pre y postcentral, en la sección anterior de la circunvolución parahipocampal en ambos lados, en la sección posterior de la circunvolución cingulada, en la corteza fronto-orbital derecha y cerebelosa en ambos lados en comparación con el grupo de control agrupado. Los resultados indican un papel clave de un patrón de distribución de la HSM yuxtacorticalmente acentuado y de la atrofia cortical regional, especialmente en el lóbulo frontal, la circunvolución parahipocampal y la circunvolución cingulada, que se consideran parte de una red epileptógena y subrayan la comprensión moderna de la epilepsia como un patrón de enfermedad con un trastorno a nivel de red.
Éxito terapéutico con la LMP
La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), una infección vírica oportunista del cerebro poco frecuente pero grave, conduce a la muerte en muchos casos. La enfermedad está causada por el poliomavirus humano 2 (VPHy-2) y afecta especialmente a pacientes con una defensa inmunitaria celular significativamente deteriorada. La tasa de mortalidad de la LMP es de casi el 90%, especialmente en pacientes con una enfermedad hemato-oncológica subyacente. El uso de células T alogénicas específicas de virus representa una terapia experimental nueva y exitosa en ausencia de opciones de tratamiento aprobadas actualmente. Si los pacientes tienen sus propias células T específicas del VPH-2 en la sangre, el anticuerpo anti-PD-1 pembrolizumab también puede utilizarse para tratar la LMP si no existen contraindicaciones. El análisis del metaboloma debe utilizarse para identificar biomarcadores pronósticos en el LCR y el suero de los pacientes con LMP lo antes posible en la fase preterapéutica, que pueden utilizarse para predecir la respuesta al tratamiento con células T alogénicas específicas del virus o pembrolizumab [7].
Desde 2020, los pacientes con LMP han sido tratados con células T alogénicas específicas del virus y compatibles con HLA, procedentes de donantes no emparentados o emparentados, sobre la base de ensayos de tratamiento individualizados. En el transcurso del presente estudio, se sometieron muestras de suero y líquido cefalorraquídeo de 11 pacientes que respondieron a la terapia y de 5 que no lo hicieron a un análisis metabolómico dirigido mediante espectrometría de masas. Además, se analizaron muestras de dos pacientes que se habían beneficiado bien del tratamiento con pembrolizumab. Los gráficos PLS-DA de validación cruzada mostraron una clara separación entre los grupos de respondedores y no respondedores. Hubo concentraciones significativamente más altas de 35 metabolitos en el grupo que respondió al tratamiento, mientras que 25 metabolitos fueron significativamente más bajos en este grupo. En este contexto, la prolina betaína se identificó como un biomarcador sérico potencial. El análisis del metaboloma del líquido cefalorraquídeo antes del inicio de la terapia mostró un aumento significativo de los niveles de ácido docosahexaenoico (DHA) e hipoxantina en los pacientes que no respondieron a la terapia. La aplicación de células T alogénicas específicas del virus ha dado lugar a prometedores éxitos terapéuticos en la LMP. El metabolito relacionado con la betaína prolina betaína se identificó como un biomarcador sérico potencial para predecir la respuesta al tratamiento.
Dolor de cabeza inducido por el frío
Existen varios enfoques sobre la fisiopatología de las cefaleas primarias. Clínicamente, existen muchas coincidencias entre la migraña y la cefalea inducida por el frío (HICS), por ejemplo, la mayor incidencia de HICS en pacientes migrañosos o la lateralización de la HICS hacia el lado de la cefalea migrañosa. Sin embargo, hasta la fecha no existen datos que comparen la fisiopatología de ambas entidades. El objetivo principal de un estudio era investigar el papel de la molécula CGRP en el desencadenamiento de la HICS en pacientes con migraña crónica [8]. Se realizó un estudio en 17 sujetos con migraña crónica antes y cuatro semanas después del inicio del tratamiento con erenumab. A la hora del examen, se indujo un HICS en los sujetos de prueba con 200 ml de agua helada según un protocolo estandarizado, durante el cual se registraron los parámetros vitales y las imágenes ecográficas Doppler de la arteria cerebral media de ambos lados en la ventana acústica temporal. Clínicamente, se produjo una reducción de la prevalencia de HICS. Los síntomas concomitantes autonómicos del trigémino dejaron de detectarse tras la aplicación de erenumab. Un análisis de subgrupos reveló una disminución aún mayor de la prevalencia de la respuesta clínica de la migraña al erenumab. La ecografía Doppler mostró una disminución del flujo sanguíneo cerebral en forma de una disminución de la velocidad media del flujo y un aumento del índice de resistencia al comparar las dos mediciones. Por tanto, debe postularse una conexión fisiopatológica entre la migraña y el HICS.
Congreso: 96º Congreso de la Sociedad Alemana de Neurología (DGN)
Literatura:
- Höglinger GU, Trenkwalder C: Nueva directriz S2k sobre la enfermedad de Parkinson. Sesión Temas candentes el 11 de noviembre de 2023. 96º Congreso DGN 2023, Berlín/virtual, 8-11 de noviembre de 2023.
- Brandet JM: Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson: investigación de la proteína alfa-sinucleína unida a ubiquitina, de la dopamina y de las disfunciones de los sistemas proteasomal y lisosomal mediante métodos de física nuclear teórica. Resumen 42. 96º Congreso DGN 2023, Berlín/virtual, 8-11 de noviembre de 2023.
- Uttner I, et al: Influencia de la luminancia y el contraste en el reconocimiento de imágenes: Evaluación de una prueba de memoria orientada al potencial de aprendizaje de nuevo desarrollo para el diagnóstico precoz de la demencia de Alzheimer. Resumen 65. 96º Congreso DGN 2023, Berlín/virtual, 8-11 de noviembre de 2023.
- Vernikouskaya I, et al: Convolutional neural network-assisted segmentation of the hypothalamus from MRI to assess hypothalamic atrophy in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Resumen 79. 96º Congreso DGN 2023, Berlín/virtual, 8-11 de noviembre de 2023.
- Steeken L, et al: ¿Prurito neuropático en la esclerosis múltiple? Resumen 272. 96º Congreso DGN 2023, Berlín/virtual, 8-11 de noviembre de 2023.
- Nasca A, et al: Crisis epiléptica por primera vez en ancianos y leucoencefalopatía microangiopática: Sobre el papel clave de las lesiones medulares yuxtacorticales y la atrofia cortical regional. Resumen 131. 96º Congreso de la DGN 2023, Berlín/virtual, 8-11 de noviembre de 2023.
- Möhn N, et al: Análisis del metaboloma en líquido cefalorraquídeo y suero de pacientes con leucoencefalopatía multifocal progresiva tratados con células T alogénicas específicas de virus. Resumen 244. 96º Congreso DGN 2023, Berlín/virtual, 8-11 de noviembre de 2023.
- Sorge J, et al: El papel del CGRP en la cefalea inducida por el frío. Resumen 644. 96º Congreso DGN 2023, Berlín/virtual, 8-11 de noviembre de 2023.
InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2023; 21(6): 20-22 (publicado el 2.12.23, antes de impresión)
