Las paranodopatías como nueva entidad entre las neuropatías inmunitarias

Las paranodopatías son una nueva forma especial de polineuropatías inflamatorias mediadas por el daño inducido por autoanticuerpos en el anillo de encaje de Ranvier. ¿Cuáles son las características de esta enfermedad y cómo puede tratarse?

Las polineuropatías son un grupo heterogéneo de enfermedades que resultan del daño al axón o a la vaina de mielina de los nervios periféricos. Aunque la causa sigue sin estar clara en alrededor del 25% de todas las polineuropatías, la diferenciación etiológica es esencial en la práctica clínica [1,2]. De este modo, se pueden identificar las causas tratables y ofrecer terapias específicas, especialmente para las neuropatías inmunitarias. Además de la historia clínica, la exploración y los diagnósticos de laboratorio, los diagnósticos básicos incluyen la electroneurografía, que puede distinguir entre un patrón axonal y desmielinizante, y la ecografía nerviosa. En los últimos años, se ha descrito la nueva entidad de las paranodopatías, que no pueden asignarse al concepto clásico de “axonal” y “desmielinizante” [3–5]: Aquí, el anillo de cordones de Ranvier representa el punto de partida de la enfermedad. Los autoanticuerpos paranodales son biomarcadores valiosos en las neuropatías inmunitarias, ya que las paranodopatías difieren de las demás neuropatías inmunitarias en cuanto a la respuesta a la terapia.

Neuropatías inflamatorias

Las neuropatías inflamatorias incluyen las neuropatías infecciosas, poco frecuentes en Europa Central, y las neuropatías autoinmunes, que, con una prevalencia de alrededor del 10%, son la tercera causa más común de todas las polineuropatías después de las polineuropatías diabéticas y etilotóxicas [2,6]. Los representantes destacados de las formas desmielinizantes son el síndrome de Guillain-Barré agudo (SGB), la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC) y la neuropatía motora multifocal (NMM). En estas enfermedades, la vaina de mielina resulta dañada por procesos inmunitarios humorales y celulares, y la destrucción axonal puede producirse de forma secundaria. En la neuropatía vasculítica, en cambio, se produce un daño axonal isquémico debido a la afectación mayoritariamente aislada de los vasa nervorum. Para el diagnóstico diferencial de las neuropatías inmunitarias son decisivos el curso, el patrón de distribución, los diagnósticos de laboratorio y, sobre todo, la electrofisiología y la biopsia nerviosa. La diferenciación exacta es particularmente importante con respecto a las diferentes opciones terapéuticas (tab. 1).

El paranodio como punto de partida de neuropatías inmunitarias raras

El anillo del cordón de Ranvier de los nervios mielinizados periféricos se subdivide en tres secciones (Fig. 1). En el nódulo, los canales de sodio dependientes de voltaje, responsables de la transmisión de la excitación salatoria, están agrupados por la neurofascina-186 [7]. La región está flanqueada por el paranodio, donde los bucles terminales de mielina se encuentran sueltos alrededor del axón. El complejo proteico de neurofascina glial-155 y contactina axonal-1 y caspr-1 conecta aquí la mielina y el axón y es crucial para mantener la arquitectura nodal y las velocidades normales de conducción nerviosa [8,9]. Lateralmente, los canales de potasio activados por voltaje se concentran en el yuxtaparanodio mediante un complejo proteico de contactina-2 y caspr-2 [10].

Varios estudios histopatológicos describen una alteración de la arquitectura del anillo de encaje en diversas polineuropatías [11–13]. En los últimos años, se han descrito autoanticuerpos IgG y, más recientemente, autoanticuerpos IgM contra las proteínas paranodales neurofascina-155, contactina-1 y caspr-1 en pacientes con neuropatías inmunitarias [14–20]. La mayoría son autoanticuerpos de la subclase IgG 4 independientes del complemento, pero también se han descrito autoanticuerpos IgG3 en pacientes en la fase aguda de la enfermedad, que pueden unirse y activar el complemento in vitro [16,21]. Electrofisiológicamente, estas neuropatías inmunitarias mediadas por autoanticuerpos pueden cumplir los criterios de la PDIC o el SGB, pero no histopatológicamente. En este caso, no se produce una desmielinización y remielinización dependientes de los macrófagos, sino un daño axonal (secundario) y un desprendimiento de los bucles terminales de mielina del axón paranodal, así como una elongación de los nódulos y una dispersión de las proteínas paranodales y de los canales iónicos [14,16,22,23]. Se cree que esta alteración arquitectónica del anillo de cordón de Ranvier es responsable de los bloqueos de conducción y de las velocidades de conducción nerviosa prolongadas en las paranodopatías [5,24]. Los modelos de transferencia pasiva confirman la destrucción paranodal y los bloqueos de conducción in vivo tras la inyección de autoanticuerpos IgG4 anticontactina-1 y IgG antineurofascina-155 [25,26]. Por tanto, el punto de partida de la enfermedad no es la vaina de mielina, sino el anillo medular, por lo que no es posible la asignación a las categorías clásicas “axonal” o “desmielinizante”. Por lo tanto, el término “paranodopatía”, que originalmente se refería a las neuropatías inmunitarias asociadas a autoanticuerpos antigangliósidos, se ha establecido ahora para referirse específicamente a las neuropatías inmunitarias con autoanticuerpos paranodales [3,4,22,27].

Características clínicas, diagnóstico y terapia

Los autoanticuerpos paranodales se han identificado hasta ahora casi exclusivamente en pacientes con el cuadro clínico de la PDIC y el SGB. Las prevalencias suelen rondar el <10% [28–30]. Los pacientes afectados muestran un inicio agudo o subagudo de la enfermedad y desarrollan una grave afectación motora. Además, un temblor pronunciado y la ataxia sensorial pueden agravar el curso clínico [31,32]. Los anticuerpos IgG4 contra la neurofascina-155 son los de mayor prevalencia [33]. En estos pacientes seropositivos, también se han descrito focos de desmielinización central, temblor y ataxia cerebelosa como posibles signos de daño central mediado por autoanticuerpos. El patomecanismo y la prevalencia de los autoanticuerpos IgG antineurofascina-155 en pacientes con afectación central y periférica clínicamente combinada no se han investigado lo suficiente y se discuten de forma controvertida en la literatura [30,33–36]. Rara vez se han detectado autoanticuerpos contra Caspr-1, pero se han descrito autoanticuerpos IgG4 en pacientes con un curso crónico y autoanticuerpos IgG3 en un paciente con SGB [16,37]. Se ha propuesto que el dolor neuropático es una característica común con un correlato histopatológico, a saber, la unión de los autoanticuerpos a las neuronas ganglionares espinales nociceptivas. Sin embargo, faltan estudios clínicos y experimentales más amplios que lo confirmen [16]. La tabla 2 ofrece una visión general de las características específicas de los autoanticuerpos de las paranodopatías.

Los autoanticuerpos pueden detectarse en suero mediante ELISA, así como en ensayos de unión en nervios arrancados de ratón o rata y en células transfectadas (Fig. 2) [33]. Aún no se dispone de ninguna prueba comercial validada, pero es posible realizar pruebas en laboratorios de investigación especializados. El cribado sólo es útil en pacientes con el fenotipo clínico típico. En cambio, en el caso de las neuropatías sensitivomotoras distales leves y crónicas, resulta útil aclarar las causas comunes.

Debido al escaso número de casos de pacientes con paranodopatías, no existen hasta ahora estudios de terapias controladas. Las series de casos indican que, a diferencia de la CIDP clásica, los pacientes con paranodopatía mediada por IgG4 responden mal, mientras que los pacientes con paranodopatía mediada por IgG3 responden bastante bien a la IGIV [14,21,30].

Los pacientes con autoanticuerpos IgG4 responden muy bien al rituximab en las series de casos, con una reducción significativa de los títulos de anticuerpos como parámetro sustitutivo (Tab. 3) [14,16,20,38]. Es posible que un inicio precoz de la terapia prevenga el daño axonal crónico. Por lo tanto, la directriz actual también recomienda un ensayo de terapia individual con rituximab si se detectan autoanticuerpos IgG4 paranodales, que debería llevarse a cabo bajo un estrecho seguimiento en centros especializados [39]. Además, el seguimiento de los pacientes con paranodopatías es esencial para comprender mejor esta nueva entidad.

Mensajes para llevarse a casa

La etiología de las polineuropatías inflamatorias es heterogénea y difiere entre las polineuropatías axonales y las desmielinizantes.
Las paranodopatías son una nueva forma especial de polineuropatías inflamatorias, mediadas por daños inducidos por autoanticuerpos en el anillo de encaje de Ranvier.
Las características clínicas de las paranodopatías son: aparición subaguda, afectación motora grave, escasa respuesta a las terapias estándar, temblor y edad temprana de aparición para los autoanticuerpos contra la neurofascina-155, además de ataxia para los autoanticuerpos contra la contactina-1 y dolor para los anticuerpos contra el caspr-1.
La identificación de pacientes con autoanticuerpos paranodales es importante para comprender mejor la enfermedad y tomar decisiones terapéuticas.

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