El linfoma de células del manto (LCM) es un linfoma no Hodgkin agresivo que representa aproximadamente el 3-6% de todos los casos de LNH. Tiene un mal pronóstico, especialmente tras el fracaso de la terapia de primera línea. La lenalidomida se aprobó como nueva opción en noviembre de 2014 en el contexto refractario o en recaída. ¿Cómo se compara con la mejor terapia alternativa? Los resultados del estudio correspondiente se presentaron en el Congreso ASH de San Francisco. También se abren interrogantes en el tratamiento inicial, por lo que actualmente se están probando enfoques sin quimioterapia.
En la actualidad, el tratamiento inicial del linfoma de células del manto (LCMM) no está estandarizado. Los estudios previos en este entorno se han centrado principalmente en la quimioterapia, que generalmente no es curativa. Se demandan nuevas opciones terapéuticas con menor toxicidad. Por ello, un ensayo de fase II presentado en el congreso de la ASH probó la lenalidomida combinada con rituximab como posible opción de primera línea. Esta combinación biológica -pero también la lenalidomida sola- ha demostrado ser eficaz en casos recidivantes de LZM (28% [1] sola y 57% [2] combinada de tasa de respuesta global). Por lo tanto, en Suiza, la sustancia activa está aprobada en segunda línea desde noviembre de 2014.
Ahora se ha comprobado si un enfoque sin quimioterapia también es posible y útil en el entorno de primera línea. El ensayo multicéntrico de fase II de 38 pacientes con LZM no tratados tuvo como criterio de valoración principal la respuesta global y como criterios de valoración secundarios la supervivencia sin progresión y la supervivencia global. La edad media de los participantes era de 65 años y eran predominantemente hombres. La enfermedad se encontraba en el tercer o cuarto estadio en todos ellos y se halló afectación de la médula ósea en el 89%. El 37% tenía un nivel elevado de LDH. La puntuación de riesgo del Índice Pronóstico Internacional del Linfoma de Células del Manto (MIPI) se distribuyó uniformemente con un 34% de pacientes con riesgo bajo, un 34% con riesgo intermedio y un 32% con riesgo alto. El índice del marcador de proliferación Ki67, que también tiene una gran relevancia pronóstica, estaba por debajo del 30% en la mayoría. En general, los autores consideraron que la población del estudio era típica tanto en términos demográficos como de características de la enfermedad.
Inducción: En una fase de inducción, se administró lenalidomida a una dosis de 20 mg/día (tres primeras semanas de un ciclo mensual) durante doce ciclos. La escalada a 25 mg fue posible con tolerancia. El rituximab se administró a la dosis estándar (375 mg/m2): semanalmente en el primer ciclo de cuatro semanas y después una vez cada segundo ciclo hasta un total de nueve dosis.
Mantenimiento: En la fase de mantenimiento hasta la progresión, la dosis de lenalidomida se redujo a 15 mg a partir del ciclo 13. Se siguió administrando rituximab una vez cada dos ciclos.
¿Qué salió?
Tras una mediana de seguimiento de 26 meses, la tasa de respuesta global de todos los pacientes evaluables (n=36) fue de un elevado 88,9%. El 58,3% respondió completamente, el 30,6% parcialmente. La supervivencia sin progresión a los 24 meses fue del 84,6% (IC 95%: 66,6-93,4%) y la supervivencia global del 92,4% (IC 95%: 72,3-98,1%). En general, el tratamiento fue bien tolerado y los efectos secundarios estuvieron dentro de lo esperado (Tabla 1). Las infecciones de grado 1-2 se produjeron durante ambas fases de tratamiento e incluyeron infecciones del tracto respiratorio superior (40%), infecciones del tracto urinario (19%) y sinusitis (11%). Se encontraron neumonías de grado 3 o superior en el 8%. También se produjeron tumores secundarios en el 8%.
Los autores concluyen que la combinación de lenalidomida y rituximab es activa y segura, por lo que puede considerarse como terapia inicial y de mantenimiento para el LZM en el futuro. El enfoque no citotóxico consigue altas tasas de respuesta durante un periodo de tiempo significativo como terapia inicial. La calidad de vida se mantuvo estable o incluso aumentó durante el tratamiento. Por lo tanto, está justificada una mayor investigación de primera línea con ambos fármacos, ya sea solos o en combinación con otros agentes nuevos.
Estudio MCL-002: Lenalidomida en segunda línea
Hasta ahora, aunque la lenalidomida ha mostrado actividad en el escenario refractario/recidivante en ensayos de fase II de un solo brazo (por ejemplo, el MCL-001 [1]) -lo que condujo a la aprobación suiza en noviembre de 2014-, aún no se había demostrado cómo se compara el fármaco con otras opciones de tratamiento.
El MCL-002 es el primer ensayo de fase II aleatorizado y controlado que compara la lenalidomida dosificada a 25 mg/día (tres primeras semanas de un ciclo de 28 días hasta la progresión o intolerabilidad) con la mejor alternativa de tratamiento. Podría tratarse de una terapia de agente único con citarabina, gemcitabina, fludarabina durante ≤6 ciclos o rituximab o clorambucil hasta la progresión. El cambio a lenalidomida fue posible tras la progresión de la enfermedad (finalmente se produjo el cambio en un 46%).
Los 254 pacientes tenían una media de 68,5 años, eran en su mayoría hombres y habían recibido dos terapias previas. El 91% estaban en estadio III/IV en el momento del diagnóstico, el 34% tenían MIPI de alto riesgo, el 43% tenían una carga tumoral elevada y el 20% tenían enfermedad voluminosa. En general, el grupo de lenalidomida tuvo un peor pronóstico. La mediana de supervivencia sin progresión (criterio de valoración primario) fue de 8,7 meses en el brazo de lenalidomida y de 5,2 en el otro brazo. Esto corresponde a una reducción significativa del riesgo del 39% (HR 0,61, IC 95% 0,44-0,84, p=0,004). La tasa de respuesta global, uno de los criterios de valoración secundarios, y la tasa de respuesta completa también fueron inferiores, del 40 frente al 11% y el 11%, respectivamente. 5 frente al 0% aumentaron significativamente. La mediana de supervivencia global fue de 27,8 meses (lenalidomida) frente a 21,2 meses (mejor alternativa), sin significación (p=0,52). En general, los datos de eficacia fueron coherentes en todos los subgrupos.
Perfil de efectos secundarios
El perfil de efectos secundarios fue el esperado, sin nuevas señales de seguridad: la neutropenia (lenalidomida 44 frente a la mejor alternativa 34%, sin aumento de la tasa de infección), la trombocitopenia (18 frente a 28%), la leucopenia (8 frente a 11%), la anemia (8 frente a 7%) y la neutropenia febril (6 frente a 2%) fueron las más frecuentes. Sólo se encontraron reagudizaciones tumorales (10%) en el grupo de lenalidomida. Se identificaron tumores secundarios en el 4 frente al 5%.
Los autores concluyen que las mejoras con lenalidomida en el brazo de segunda línea son clínicamente significativas, lo que resulta tanto más sorprendente cuanto que los pacientes de este brazo tenían un peor pronóstico al inicio. El perfil riesgo-beneficio puede considerarse favorable. También cabe destacar que la mediana de la duración de la respuesta ha sido hasta ahora sorprendentemente constante en varios estudios en el entorno del LZM (aquí fue de 16,1 meses).
Fuente: 56ª Reunión Anual de la ASH, 6-9 de diciembre de 2014, San Francisco
Literatura:
- Goy A, et al: Lenalidomida como agente único en pacientes con linfoma de células del manto que recayeron o progresaron tras el bortezomib o eran refractarios a éste: estudio de fase II MCL-001 (EMERGE). J Clin Oncol 2013 Oct 10; 31(29): 3688-3695.
- Wang M, et al: Lenalidomida en combinación con rituximab para pacientes con linfoma de células del manto en recaída o refractario: un ensayo clínico de fase 1/2. Lancet Oncol 2012 Jul; 13(7): 716-723.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2015; 3(2): 22-23