Cada año, el Foro del Comité de las Américas para el Tratamiento y la Investigación de la Esclerosis Múltiple se centra en el entorno dinámico de la enfermedad en una serie única de presentaciones científicas y clínicas. El tema de este año fue “Rompiendo barreras en la EM”. El programa científico incluyó debates sobre barreras como las desigualdades sanitarias y el acceso a la asistencia, los límites del SNC y las células asociadas, las barreras a la reparación nerviosa, las barreras a la rehabilitación y las consideraciones sobre el diseño de ensayos clínicos.
Las lesiones paramagnéticas del borde (PRL) se consideran biomarcadores de las lesiones crónicas activas (CAL) en la esclerosis múltiple (EM). Sin embargo, la relación entre la CAL y la neurodegeneración en la EM sigue sin estar clara. Las PRL son una forma de investigar esta relación in vivo. La prueba de tal conexión apuntalaría la importancia de un ataque farmacológico contra la PRL. Por lo tanto, se analizó la relación entre la PRL y las medidas de neurodegeneración y discapacidad clínica en el momento del diagnóstico de EM, síndrome clínicamente aislado (SCA) o síndrome radiológicamente aislado (SRA) [1]. Para ello, 47 personas sin tratamiento con EM, SCA o SIR recién diagnosticadas se sometieron a una resonancia magnética (RM) a 7,0 Tesla (7T), así como a exámenes clínicos y neurocognitivos. Se detectó PRL en 27 personas (57,4%). Los valores de PSR en la NAWM adyacente a la PRL fueron inferiores a los de la NAWM contralateral y a los de la NAWM adyacente a las lesiones sin borde. Los valores de PSR medidos en el núcleo de la PRL se correlacionaron con los valores medidos en la NAWM cerca de la PRL. Los individuos PRL+ tenían volúmenes normalizados más bajos de tálamo, caudado, globus pallidum, hipocampo y amígdala y un grosor reducido en algunas regiones corticales. También obtuvieron peores resultados en la prueba del lápiz de 9 agujeros y en la prueba de recuerdo inducido. Sin embargo, los resultados de la Escala ampliada del estado de discapacidad, el volumen cerebral, la RSP y la R1f de la NAWM y la sustancia gris profunda (GM) de todo el cerebro no difirieron entre los grupos. Así, se descubrió que la PRL estaba significativamente asociada con la atrofia de la GM y la mala salud de la NAWM circundante, lo que probablemente conduzca a cierto grado de discapacidad cognitiva y física. Sin embargo, esta relación entre la PRL y la atrofia del GM no se refleja en la pérdida regional de mielina. Los científicos sospechan que los individuos PRL+ presentan un proceso generalizado impulsado por la microglía que, en última instancia, conduce a la neurodegeneración. Esto podría indicar indirectamente un estadio más avanzado de la enfermedad en el momento del diagnóstico.
¿Qué papel desempeña la sustancia blanca en la fatiga?
La fatiga es uno de los síntomas más importantes e incapacitantes de los pacientes con EM y se presenta en el 80% de los casos de esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR). Muchos estudios han relacionado la atrofia de la sustancia gris con la fatiga, pero la carga de lesión de la sustancia blanca (WM-LL) ha recibido menos atención. Esto se ha investigado ahora con más detalle en un estudio en el que participaron 63 pacientes con EMRR [2]. Cada paciente proporcionó información demográfica y fue evaluado mediante la Escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS) y la Escala de gravedad de la fatiga (FSS). Se utilizó el VolBrain, un instrumento totalmente automatizado e independiente del operador, para evaluar el WM-LL y el volumen cerebral total. Los pacientes se dividieron en tres grupos: sin fatiga (FSS <4), leichte bis mittlere Fatigue (FSS ≥4 ≤5) und starke Fatigue (FSS>5). El 33,3% de los pacientes no presentaba fatiga significativa, el 25,4% presentaba fatiga de leve a moderada y el 41,3% presentaba fatiga significativa. La edad, la duración de la enfermedad, las recaídas y la EDSS se correlacionaron positivamente con la gravedad de la fatiga. El volumen cerebral total y el WM-LL total y regional (yuxtacortical, periventricular, infratentorial) también se correlacionaron con la gravedad de la fatiga. El análisis de regresión ordinal para la gravedad de la fatiga mostró que la EDSS y el volumen de la lesión infratentorial eran los mejores predictores. Los presentes resultados subrayan la importancia de la EDSS y del volumen de la lesión infratentorial (cerebelo y tronco encefálico) como predictores de la gravedad de la fatiga en la EMRR.
¿Esclerosis múltiple o un trastorno metabólico?
Para desmitificar la esclerosis múltiple (EM) es necesario comprender sus “mimetismos de enfermedad” hereditarios, es decir, el mimetismo. Hasta la fecha, se ha informado de varios trastornos de un solo gen, tanto en adultos como en niños, que presentan características clínicas y radiológicas que se solapan con la EM primaria progresiva. Cada vez hay más pruebas de que los trastornos metabólicos y mitocondriales (TDM) son frecuentes, por lo que debe prestarse especial atención a estos trastornos en el diagnóstico, el tratamiento y el cuidado de los pacientes. Debido a la implicación de varios sistemas y a la gran heterogeneidad genética y clínica, el diagnóstico de la EM y de los trastornos metabólicos es a menudo un reto. Sin embargo, la lista de imitadores de la EM está creciendo, se están identificando nuevos genes causantes de la enfermedad y se están ampliando los fenotipos notificados, lo que permite un diagnóstico preciso y exacto de los imitadores de la EM. Un estudio tenía como objetivo caracterizar las características genéticas, neurológicas y clínicas de 8 adultos sospechosos de tener un mimetismo genético con la EM [3].
Se reclutó a ocho sujetos adultos con características atípicas de EM primaria progresiva remitidos a la Clínica de Enfermedades de la Materia Blanca no Diagnosticadas del Instituto Neurológico de Montreal. Allí se generaron los datos de la secuenciación de próxima generación (NGS): Se realizó un panel NGS dirigido para los genes asociados con formas conocidas de leucoencefalopatías genéticas en todos los pacientes, seguido de secuenciación del exoma completo (WES, en un paciente) o secuenciación del genoma completo (WGS, en cinco pacientes) si el panel dirigido era negativo. Los datos NGS se analizaron mediante una estrategia de filtrado destinada a identificar variantes raras y patogénicas. Mediante el uso de un panel dirigido, se detectaron variantes en los genes candidatos POLG y MT-CO2 en dos sujetos, lo que dio lugar a un rendimiento diagnóstico del 25%. Además, se identificaron variantes patogénicas probables en ABCD1 en un paciente con datos de WES disponibles y variantes en PEX5 en un paciente con datos de WGS disponibles. El análisis WGS de cuatro pacientes aún no ha finalizado. Todos los genes identificados resultaron ser fuertes agentes causantes de la enfermedad de acuerdo con las características clínicas y radiológicas de los individuos afectados. Los genes MT-CO2 y POLG están implicados en la función mitocondrial, mientras que ABCD1 y PEX5 son genes peroxisomales.
Importancia de la barrera hematoencefálica en la patogénesis
La EM es una enfermedad neuroinflamatoria del sistema nervioso central (SNC) caracterizada por la ruptura de la barrera hematoencefálica (BHE), la infiltración de células inmunitarias a través de las barreras del SNC y la desmielinización. La respuesta inmunitaria orquestada en la EM implica la activación y diferenciación de las células inmunitarias en fenotipos pro o antiinflamatorios y modula la inflamación. El Stra6 es un conocido regulador del transporte de retinol, el metabolito activo corriente abajo de la vitamina A, y un precursor de la molécula de señalización activa ácido retinoico (AR). Se ha demostrado que el AR induce una respuesta de células T reguladoras y suprime la respuesta patógena en estado estacionario. Sin embargo, se ha demostrado que el AR promueve la activación de las células T durante la inflamación en curso y potencia la respuesta patógena de las células T auxiliares de forma dependiente de la dosis. Mientras que la mayoría de los estudios han investigado principalmente el papel periférico de la vitamina A, el retinol y el AR, nuestra comprensión del transporte de estas moléculas al SNC y sus efectos inmunomoduladores dentro del compartimento del SNC en la neuroinflamación es aún rudimentaria. El objetivo era, por tanto, comprender los mecanismos que regulan el transporte endotelial cerebral de retinol desde la sangre al parénquima del SNC en estado sano y en un modelo de ratón de EM, y determinar si los cambios en las concentraciones de AR en los compartimentos del SNC controlan la respuesta inmunitaria local pro o antiinflamatoria [4].
Para ello, se realizó la secuenciación del ARN en células endoteliales de la BBB purificadas por FACS a partir de la médula espinal de ratones que padecían encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) y de ratones de control sanos. Se ha demostrado que Stra6 (Estimulado por Ácido Retinoico 6) está fuertemente regulado al alza en la BBB en el pico de EAE tanto a nivel de transcripción como de proteína en la médula espinal. Además, los resultados mostraron un aumento similar de la expresión de la proteína Stra6 en las CE del cerebro que en las CE de la médula espinal. La ausencia de Stra6 provocó un retraso y una mejora de la progresión de la EAE. Además, la ausencia de Stra6 en las células endoteliales provocó una reducción significativa de la gravedad de la EAE en comparación con sus compañeros de camada. Los resultados preliminares sugieren que la ausencia de Stra6 en las CE y, por tanto, las concentraciones alteradas de AR en el parénquima del SNC modulan la respuesta inmunitaria específica del SNC de forma antiinflamatoria.
Factor pronóstico pacientes mayores de 50 años
En la esclerosis múltiple, las recaídas y la actividad de la RM disminuyen generalmente con el aumento de la edad, pero son sustituidas por una progresión independiente de las recaídas (PIRA). Sin embargo, varios pacientes mayores con EM (PwMS) siguen experimentando recaídas clínicas y el impacto en su enfermedad sigue siendo indeterminado. El objetivo era, por tanto, determinar los efectos de una recaída índice en la evolución de la enfermedad en pacientes mayores de 50 años e identificar los factores de riesgo de una evolución desfavorable [5]. Para ello, se realizó un análisis secundario de tres cohortes prospectivas locales en Alemania. Se examinó a todas las personas con discapacidad de ≥50 años que tuvieron una recaída ≤60 días antes del examen inicial y 18 meses después del examen y se comparó con un grupo de control de personas con discapacidad sin recaída. Los pacientes fueron estratificados según la edad o la progresión de la enfermedad. Se analizaron las recaídas, la actividad de la RM, el empeoramiento asociado a la recaída (RAW) y la PIRA. Se realizó un análisis de regresión para evaluar el impacto de los factores de riesgo basales específicos y los cambios en el régimen de tratamiento sobre los diversos resultados de la enfermedad en el mes 18.
Se incluyeron 681 pacientes en la “cohorte de recaída”. La cohorte de control estaba formada por 232 pacientes. Los parámetros epidemiológicos de referencia estaban equilibrados entre las cohortes y los subgrupos. Se observó una mayor actividad inflamatoria y una progresión de la discapacidad independiente de la recaída en la cohorte de recaída en comparación con la cohorte de control. En la cohorte de recaída, 393 pacientes fueron clasificados como estables (57,7%), 164 pacientes como activos (24,1%) y 124 pacientes como progresivos (18,2%) durante el seguimiento. Los factores de riesgo cardiovascular y la edad avanzada al inicio del estudio se identificaron como factores de riesgo de enfermedad progresiva, mientras que la administración de DMT al inicio del estudio favoreció la enfermedad estable. El inicio o la intensificación del tratamiento fueron útiles para prevenir la enfermedad activa pero no progresiva. La recaída en personas con discapacidad mayores de 50 años se asoció con una mayor actividad inflamatoria de la enfermedad y un empeoramiento de la discapacidad. El estudio demuestra que las recaídas impulsan la PIRA y la progresión de la enfermedad en las personas con discapacidad. Estos resultados apoyan la continuación de la DMT en pacientes mayores con enfermedad estable, ya que la reintroducción de la DMT en respuesta a una recaída no ayudó a prevenir la progresión de la enfermedad.
Efectos de COVID-19 sobre el sueño
Existen algunas pruebas, aunque contradictorias, de que el sueño y la salud mental se han deteriorado en la población general como consecuencia de la pandemia de COVID-19 y las restricciones sociales asociadas. Un estudio ha investigado ahora si los síntomas de insomnio, depresión, fatiga y parestesia en mujeres diagnosticadas de esclerosis múltiple (EM) han cambiado antes y durante la pandemia de COVID-19, y en qué medida [6]. Para ello, un total de 90 mujeres con EM completaron una serie de escalas de autoevaluación en dos momentos. Nueve meses antes del brote de COVID-19 en mayo de 2019 (línea de base) y durante la pandemia de COVID-19 (final del estudio; 12 meses después de la línea de base: mayo de 2020). Los cuestionarios de autoevaluación incluían información sociodemográfica y relacionada con la enfermedad, así como síntomas de insomnio, depresión, fatiga y parestesia.
Los síntomas de depresión aumentaron con el tiempo, mientras que los síntomas de insomnio, fatiga y parestesia no lo hicieron. El único predictor de insomnio durante la pandemia COVID-19 fue el insomnio antes de la pandemia COVID-19; el único predictor de depresión durante la pandemia COVID-19 fue el insomnio antes de la pandemia COVID-19. En consecuencia, cabe suponer que hubo una influencia modesta -si es que la hubo- en los principales problemas de los participantes, a saber, el insomnio, la depresión, la fatiga y la parestesia.
Llevar más lejos la modificación de la enfermedad
Las terapias modificadoras de la enfermedad han revolucionado el tratamiento de la EM remitente-recurrente al impedir en gran medida la afluencia de células inmunitarias periféricas al sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, la patología remitente-recurrente de la EM está impulsada por procesos crónicos y compartimentados en el SNC para los que no existen terapias eficaces. Los agregados meníngeos desempeñan un papel esencial en esta patología al sostener lesiones activas crónicas en el parénquima del SNC. Las Tregs son muy adecuadas para abordar este aspecto de la fisiopatología de la EM debido a su capacidad para suprimir la inflamación mediada por el sistema inmunitario a través de diversos mecanismos y a su estabilidad fenotípica. Se ha planteado la hipótesis de que las Tregs dirigidas al SNC destruirán los agregados meníngeos [7]. El objetivo es desarrollar una terapia basada en células T reguladoras (Treg) para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) progresiva.
Se desarrolló un producto Treg criado con TCR para atacar al antígeno del SNC proteína básica de la mielina (MBP) en conexión con HLA-DRB1*15:01. Los receptores de células T (TCR) en cuestión se analizaron en una serie de pruebas para determinar su reactividad al MBP y su capacidad para inducir una actividad supresora en las Treg humanas. El mejor TCR se introdujo en Tregs aisladas de leucopaks de donantes sanos y pacientes con EM. Se caracterizaron la actividad supresora, la estabilidad fenotípica y la producibilidad de las Treg cultivadas con TCR a partir de materiales de donantes sanos y de pacientes con EM.
Resultados: El TCR específico de MBP seleccionado indujo la activación, la actividad supresora hacia las células T convencionales y la expresión de citoquinas supresoras en las Treg primarias tras la exposición al péptido MBP y a las células presentadoras de antígeno. Se pudo producir un producto Treg altamente purificado a partir de leucopaks tanto de donantes sanos como de pacientes con EM, tal y como se midió mediante citometría de flujo y ensayos de desmetilación de regiones desmetiladas específicas de Treg (TSDR). Se comprobó la estabilidad funcional del producto de células Treg durante todo el proceso de fabricación, así como durante la activación y la exposición a citoquinas inflamatorias. En consecuencia, se demostró que las Treg derivadas del TCR muestran actividad supresora cuando se exponen al péptido MBP/MHC y pueden producirse con gran pureza tanto en donantes sanos como en pacientes con EM. Este producto Treg es fenotípicamente estable en condiciones inflamatorias.
Edad a la vista
La edad es el factor más determinante de la gravedad de la enfermedad en la esclerosis múltiple, ya que tanto la edad cronológica como la biológica se asocian con la tasa de recaídas y la acumulación de discapacidad. Tanto el envejecimiento normal como el acelerado debido a la patología de la EM pueden contribuir a ello. El estudio de los extremos de edad en la población con EM, incluidos los niños, puede ayudar a comprender mejor estos aspectos del envejecimiento en la EM. Si los niños con EM muestran signos de envejecimiento acelerado, esto apoyaría firmemente la hipótesis de que la patología de la EM impulsa el envejecimiento prematuro.
Se intentó medir las diferencias en el reloj epigenético entre los participantes con EM pediátrica (POMS) y los controles pediátricos emparejados por edad para determinar si las personas con POMS presentan un envejecimiento acelerado [8]. Se realizó un estudio transversal de casos y controles utilizando muestras de ADN y datos clínicos de la red estadounidense de centros pediátricos de EM. Todas las muestras se recogieron de sangre total y se procesaron utilizando la tecnología Infinium Methylation EPIC BeadChip de Illumina para generar puntuaciones cuantitativas de metilación. Los valores de metilación se preprocesaron con el paquete minfi en R para la normalización noob. A continuación, estos datos se procesaron utilizando paquetes R estándar para calcular la edad epigenética basándose en varios relojes epigenéticos publicados para la esperanza de vida y la salud, incluidos Horvath, Hannum, PhenoAge y GrimAge. Se realizó una regresión de la edad epigenética de cada modelo sobre la edad cronológica para generar un residuo de aceleración de la edad que representara la divergencia entre la edad epigenética y la cronológica. Los residuos de la aceleración de la edad se compararon entre los casos y los controles mediante pruebas estadísticas estándar en R.
En total, se analizaron muestras de 164 casos de POMS y 112 sujetos pediátricos de control. La edad cronológica media fue de 15,2 años en el grupo POMS y de 14,0 años en el grupo de control. Los residuos de la aceleración de la edad fueron significativamente mayores para los participantes del POMS en comparación con los controles para cada uno de los relojes utilizados: Diferencia de aceleración Horvath = 0,85, IC 95% 0,13-1,59, p=0,02; diferencia de aceleración Hannum = 2,36, IC 95% 0,91-3,81, p=0,002; diferencia de aceleración Phenoage = 3,9, IC 95% 1,85-6,04, p=0,0003; diferencia de aceleración GrimAge = 1,05, IC 95% 0,34-1,76, p=0,004. Esta diferencia en la aceleración de la edad siguió siendo significativa incluso después de tener en cuenta el sexo biológico. Dado que los niños son cronológicamente jóvenes y tienen menos comorbilidades, estos datos sugieren que el estado de enfermedad de la EM puede impulsar un envejecimiento biológico acelerado.
Congreso: Comité de las Américas para el Tratamiento y la Investigación de la Esclerosis Múltiple (ACTRIMS)
Literatura:
- Kazimuddin HF, et al: Lesiones del borde paramagnético y su relación con la neurodegeneración y la discapacidad clínica en el momento del diagnóstico de la esclerosis múltiple. Póster P038. ACTRIMS Forum 2024, West Palm Beach, 29 de febrero-2 de marzo de 2024.
- Hassan SS, et al: EDSS y volumen de lesiones infratentoriales de la sustancia blanca y fatiga en la EM. Póster P069. ACTRIMS Forum 2024, West Palm Beach, 29 de febrero-2 de marzo de 2024.
- Hasan H, et al: Análisis de secuenciación de próxima generación en una serie de sujetos con enfermedad multifocal de la sustancia blanca de los que inicialmente se sospechó que padecían EMPP. Póster P129. ACTRIMS Forum 2024, West Palm Beach, 29 de febrero-2 de marzo de 2024.
- Aydin S, et al: El papel de la Stra6 endotelial en la modulación de la neuroinflamación. Póster P426. ACTRIMS Forum 2024, West Palm Beach, 29 de febrero-2 de marzo de 2024.
- Pfeuffer S, et al: Asociación de la recaída clínica en los resultados de la enfermedad en personas con esclerosis múltiple mayores de 50 años. Póster P458. ACTRIMS Forum 2024, West Palm Beach, 29 de febrero-2 de marzo de 2024.
- Sadeghi Bahmani, et al: Síntomas de insomnio y depresión entre individuos con esclerosis múltiple antes y durante el COVID-19 Póster P503. ACTRIMS Forum 2024, West Palm Beach, 29 de febrero-.
2 de marzo de 2024. - Moodley D, et al: Preclinical Development of a T Cell Receptor Engineered Regulatory T Cell Therapy for Progressive Pathology in MS Póster P136. ACTRIMS Forum 2024, West Palm Beach, 29 de febrero-2 de marzo de 2024.
- Goyne C, et al: Envejecimiento epigenético acelerado en la esclerosis múltiple de inicio pediátrico Póster P211. ACTRIMS Forum 2024, West Palm Beach, 29 de febrero-2 de marzo de 2024.
InFo NEUROLOGY & PSYCHIATRY 2024; 22(2): 28-30 (publicado el 12.4.24, antes de impresión)
