Los estudios aportan claridad a dos cuestiones controvertidas

Tras un ensayo infructuoso hace varios años, los alemanes demuestran ahora por primera vez un beneficio para la supervivencia de la telemonitorización en la insuficiencia cardiaca con TIM-HF2. Y: Adelgace con seguridad – la lorcaserina también convence cardiovascularmente en CAMELLIA-TIMI-61.

Tanto la telemonitorización en la insuficiencia cardiaca como los medicamentos para adelgazar no viven precisamente tiempos de color de rosa: en ambas áreas, los investigadores tuvieron que luchar durante mucho tiempo con resultados de estudios insatisfactorios o poco claros y contra las voces críticas de la comunidad profesional.

Por primera vez se dispone de datos sólidos sobre la seguridad cardiovascular (a largo plazo) de un supresor del apetito, la lorcaserina. Se trata de un agonista selectivo del receptor 2C de la serotonina que tiene un efecto modulador del apetito. La FDA ya había considerado suficientes los datos en 2012 para aprobar el fármaco para el tratamiento a largo plazo de pacientes con sobrepeso y obesidad con un IMC ≥30 o ≥27 kg/m2 en presencia de al menos una comorbilidad como hipertensión, diabetes de tipo 2, etc. Como complemento de la actividad física y los cambios en la dieta. Sin embargo, persistieron las dudas sobre la seguridad cardiovascular y metabólica a largo plazo – junto con señales de laboratorio poco claras sobre un posible riesgo tumoral y posibles efectos secundarios psicológicos, ésta fue una de las razones de la evaluación intermedia crítica del comité de expertos de la EMA, que finalmente llevó al fabricante a retirar la solicitud de autorización de comercialización en Europa. En Suiza, donde se produce la sustancia, la lorcaserina tampoco está aprobada (todavía).

En los años anteriores, varios fabricantes ya habían sacado al mercado productos similares. En vista del aumento de las tasas de obesidad en todo el mundo, el potencial de estos fármacos se consideró enorme desde el principio. Sin embargo, la indicación resultó difícil. Dado que existen alternativas basadas en pruebas, sobre todo, por supuesto, medidas relacionadas con el estilo de vida como la actividad física, el asesoramiento/cambio nutricional, el apoyo psicológico, la modificación del comportamiento y la cirugía bariátrica, etc., cuyos efectos positivos están descritos desde hace mucho tiempo y que, en parte, tienen un perfil efecto/efecto secundario muy bueno (sobre todo, el deporte realizado correctamente es casi imbatible en este sentido) [1], los organismos reguladores siempre ponen el listón de estos productos especialmente alto. Los beneficios tenían que superar claramente a los (posibles) efectos secundarios. Y eso primero tuvo que demostrarse en ensayos controlados aleatorios. Algunos fracasaron antes de su aprobación en el mercado, otros después, ya fuera por problemas de seguridad de tipo cardiovascular o neuropsiquiátrico [2–4] o por mecanismos de acción mal aceptados que impidieron una comercialización rentable.

Los efectos secundarios observados fueron variados: desde hipertensión pulmonar, aumentos de la frecuencia cardiaca y problemas en las válvulas cardiacas hasta un aumento de la tasa de infartos y derrames cerebrales, pasando por complicaciones psicológicas graves y actos suicidas. Además, existen otros dos problemas: en cuanto se interrumpe la medicación, el peso amenaza con dispararse de nuevo (el clásico efecto yo-yo). Un “paquete de medidas” Lifeystyle sólido es, por tanto, un valor mucho más seguro. Además, la mayoría de los productos de los últimos años no disponen de datos fiables a largo plazo que disipen las preocupaciones de seguridad sobre los efectos ocultos a largo plazo. Sin embargo, cuando salieron a la luz pública, fueron en su mayoría negativos. También fue difícil remitirse a otros representantes, ya que o bien fueron retirados del mercado muy pronto o tenían modos de acción divergentes. Así que el mercado siguió siendo difícil (especialmente en este país).

A ojos de las autoridades reguladoras, siempre fue crucial que la selección de pacientes funcionara. Sólo se permitió que los fármacos llegaran a las personas cuyos riesgos para la salud (por ejemplo, debido a una obesidad pronunciada y a programas de estilo de vida poco eficaces) pesaban tanto que la balanza se inclinaba claramente hacia el lado de los daños sin el apoyo de los fármacos. Así, incluso un pequeño beneficio (adicional) de las sustancias fue suficiente para lograr un balance positivo. Sin embargo, su despliegue no estuvo exento de recelos. Por último, también quedaron abiertas algunas cuestiones sobre la seguridad (cardiovascular) a largo plazo de los fármacos orlistat (disponible en Suiza), liraglutida (también: Saxenda®), naltrexona/bupropión o incluso lorcaserina, que están aprobados para esta indicación en algunos países, al menos en lo que respecta a la indicación “obesidad/sobrepeso”. Esta última sustancia tiene ahora el potencial de cambiar esta circunstancia.

Más de 10 000 pacientes examinados

La “rehabilitación” de un fármaco adelgazante en términos cardiovasculares tuvo lugar en el congreso de la ESC de este año, cuando se presentaron los resultados del ensayo CAMELLIA-TIMI-61 [5], publicado paralelamente en NEJM. En aquel momento, la FDA había exigido que la lorcaserina se sometiera a pruebas cardiovasculares debido a sus similitudes estructurales con la (dex-)fenfluramina, que había sido retirada del mercado (ahora todos los medicamentos para adelgazar tienen que demostrarlo). Los 12 000 pacientes obesos o con sobrepeso aleatorizados (estos últimos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica existente o múltiples factores de riesgo) recibieron lorcaserina o placebo. En general, la carga de enfermedades comórbidas era elevada, ya que más de la mitad de los pacientes padecían diabetes y alrededor del 90% hiperlipidemia e hipertensión. La no inferioridad en el criterio de valoración primario de seguridad de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus ya se ha comprobado en un análisis provisional. Esto se hizo para excluir la posibilidad de que la sustancia activa superara el límite de una relación de riesgo superior a 1,4. Siempre que se diera la no inferioridad, pasaron al criterio de valoración de la eficacia, que consistía en demostrar la superioridad en los acontecimientos cardiovasculares graves antes mencionados más la insuficiencia cardiaca, las hospitalizaciones por angina inestable o las revascularizaciones coronarias al final del ensayo.

De hecho, el criterio de valoración de la seguridad mostró un 2,0% frente a un 2,1% de acontecimientos anuales (verum frente a placebo) durante más de tres años de seguimiento, alcanzando fácilmente la no inferioridad (HR 0,99; IC 95% 0,85-1,14; p<0,001). Por lo tanto, la sustancia activa no aumenta el riesgo cardiovascular. En cambio, la superioridad en el criterio de valoración ampliado se pasó por alto de forma igual de significativa, con tasas anuales del 4,1% frente al 4,2% (HR 0,97; 0,87-1,07; p=0,55). Según los autores del estudio, no hubo señales de seguridad de especial interés, salvo una tasa significativamente mayor de hipoglucemia grave en el grupo de verum, principalmente en los diabéticos con una medicación adecuada al inicio del estudio. Sin embargo, todavía hay que especificarlo un poco: La valvulopatía sintomática se situó en un rango comparable, con 58 frente a 64 personas. Sin embargo, en el subestudio de ecocardiografía, el porcentaje de valvulopatías nuevas o progresivas definidas por la FDA superó por poco al grupo placebo (1,8% frente a 1,3%). La hipertensión pulmonar tampoco se distribuyó exactamente igual (ligeramente peor en el grupo verum). Aunque las diferencias no fueron significativas, merece la pena seguir vigilando la evolución. Por el momento, a la vista de los amplios datos aleatorizados, puede decirse con confianza que la sustancia tiene una seguridad cardiovascular demostrada, lo que es mucho más de lo que puede afirmarse de la mayoría de los demás representantes en esta indicación (el estudio positivo LEADER sobre la liraglutida se realizó en una indicación y dosificación diferentes). Por lo tanto, la lorcaserina también se recomienda para la reducción de peso en pacientes con riesgo cardiovascular.

Por supuesto, el control del peso también mejoró significativamente con esta sustancia, al igual que la tensión arterial, los lípidos, el control glucémico y la frecuencia cardiaca (efectos moderados en general). El riesgo tumoral no aumentó. La diabetes manifiesta de nueva aparición fue ligeramente menos frecuente en pacientes con prediabetes al inicio del tratamiento con lorcaserina.

¿De acuerdo?

Nota al margen: El hecho de que no se alcanzara la superioridad en el criterio de valoración de la eficacia puede no resultar sorprendente. Hasta la fecha, no existe ningún ensayo controlado aleatorio de ninguna otra medicación para perder peso o cirugía bariátrica que haya demostrado una reducción de los episodios cardiovasculares graves con suficiente potencia. Con el estudio Look-AHEAD, estas dudas se han extendido recientemente a las intervenciones sobre el estilo de vida. Es posible que tanto en Look AHEAD como en CAMELLIA-TIMI-61 haya desempeñado un papel la medicación “de fondo” altamente desarrollada, lo que dificulta una diferencia significativa en la eficacia. El periodo de estudio, aunque bastante largo, de tres años, también puede haber sido demasiado corto para las reducciones de peso en este contexto (el seguimiento de más de diez años en Look AHEAD habla en contra de esto). Es muy poco probable que la pérdida de peso por sí sola no influya en los criterios de valoración en cuestión.

En el congreso, las voces críticas no se silenciaron por completo. La liraglutida (Saxenda®), en particular, se considera un competidor muy fuerte entre los medicamentos para perder peso. Esto se debe no sólo a los datos del LEADER antes mencionados (que mostraron un beneficio cardiovascular significativo, aunque en una indicación diferente) [6], sino también al riesgo aún más significativamente reducido de diabetes manifiesta en pacientes con prediabetes al inicio del estudio (HR de 0,21 frente a un HR de 0,81 en el CAMELLIA-TIMI-61) [7]. Según la evaluación de un comité independiente de expertos externos, se produjeron 6 MACE en pacientes con liraglutida y 10 MACE en pacientes con placebo en todos los estudios con Saxenda® (HR 0,33; 0,12-0,90). Nota al margen interesante: A los pacientes del estudio CAMELLIA-TIMI-61 no se les permitió tomar liraglutida a la dosis de 3 mg (Saxenda®), pero sí a la dosis para diabéticos de hasta 1,8 mg (Victoza®).

También se criticó la falta de publicación de la depresión potencial (asociada a la terapia) en el CAMELLIA-TIMI-61, ya que la EMA lo había citado en su documento de posición de 2013 como una de las razones por las que aún existían dudas sobre el fármaco.

Telemonitorización en la insuficiencia cardíaca

Los datos sobre la telemonitorización en la insuficiencia cardiaca, ya sea invasiva con implantes o no, también son complicados. Por lo tanto, los primeros signos y síntomas de descompensación deben registrarse y tratarse en consecuencia. El tema ha sido objeto de polémicas durante años, las afirmaciones concluyentes son difíciles, el escepticismo sigue existiendo. En las directrices (europeas), la televigilancia tiene un estatus más bien subordinado. Aunque varios metaanálisis sugieren un beneficio clínico, según la ESC, la respuesta de estudios clínicos prospectivos como TELE-HF, TIM-HF, INH, WISH y TEHAF es mixta [8]. El TIM-HF mostró cierto beneficio de la telemonitorización (mejor calidad de vida), pero ningún beneficio en la supervivencia global como criterio de valoración principal, a pesar del gran esfuerzo realizado. El enfoque IN-TIME para los DAI y el denominado sistema CardioMems -ambos basados en la implantación- pueden utilizarse en pacientes bien seleccionados, según la ESC.

A pesar del fracaso global del estudio TIM-HF, el Prof. Dr. med. Friedrich Köhler de Berlín y su equipo siguieron adelante con el enfoque en el estudio de seguimiento TIM-HF2, cuyos resultados causaron sensación en el congreso de la ESC de este año y paralelamente en la revista Lancet [9]. Los criterios de inclusión fueron más estrictos esta vez.

Lo que es seguro es que existen diferentes formas de telemedicina. Cada enfoque debe examinarse individualmente. En principio, sin embargo, la telemonitorización sólo puede funcionar como parte de la llamada Gestión Remota de Pacientes (RPM), que consiste en una terapia basada en directrices, formación/autocapacitación y telemonitorización. En particular, parece beneficiarse el subgrupo de pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca, concretamente las personas con insuficiencia cardiaca crónica sistólica, es decir, ICrEF, con NYHA II y III hasta doce meses después de la hospitalización.

Esta población también constituyó la muestra de 1538 pacientes del TIM-HF2. La FEVI era ≤45% (si era superior, había que tomar diuréticos orales). Se excluyeron específicamente los casos con depresión. El enfoque de la RPM se basó en las siguientes piedras angulares:

• Medición y posterior transmisión de la presión arterial, ECG, peso, saturación de oxígeno por la propia mano del paciente una vez al día, además de
• un breve cuestionario clínico, una entrevista telefónica estructurada mensual y
• en general, un apoyo muy cercano, 24 horas al día, 7 días a la semana, de los pacientes por parte del centro de servicios telemédicos.

Esta vez, sin embargo, el criterio de valoración principal fue el tiempo perdido debido a hospitalizaciones cardiovasculares no planificadas o a la muerte. En términos porcentuales, esto supuso el 4,88% del periodo total de estudio de algo más de un año. Esto se comparó con el 6,64% del grupo con atención estándar sola (0,80; IC 95%: 0,65-1,00; p=0,0460). Calculado a un año vista, el resultado fue de 17,8 frente a 24,2 días perdidos. El grupo de pacientes sin telemonitorización pasó así una buena semana más en el hospital, ya que sus síntomas probablemente se descubrieron más tarde y ya estaban más descompensados. Por el contrario, la telemonitorización desencadenó algunos ingresos que podrían salvar vidas.
La supervivencia global formaba parte esta vez de los criterios de valoración secundarios, junto con la supervivencia cardiovascular. En los primeros, hubo un beneficio significativo del enfoque, con una reducción del riesgo del 30% (HR 0,7); en los segundos, casi no hubo beneficio (p=0,0560).

Los autores hicieron hincapié en el componente activo del enfoque, que incluye no sólo el control o la comprobación de los valores umbral, sino también la interpretación del cuadro global por parte del personal de enfermería especializado, los médicos internistas/cardiólogos generales dentro y fuera de las clínicas, un seguimiento mensual estructurado activo, el contacto en caso de valores anormales, así como un cambio iniciado de la medicación, si fuera necesario – en el sentido literal, por tanto, una “gestión” de la enfermedad y un cuidado holístico del paciente (sobre la base de un perfil de riesgo individualizado), no sólo un gigantesco “volcado de datos”. Según los autores, los propios pacientes no tuvieron mayores problemas para activarse y recoger los datos, ni siquiera el más anciano de ellos (92 años). Junto con los resultados de uno de los primeros estudios en este campo, el TEN-HMS [10], con el mismo criterio de valoración primario, cada vez hay más argumentos a favor de la telemonitorización como estrategia asistencial válida que también puede mejorar la supervivencia global. Por supuesto, el enfoque no es adecuado para todos los pacientes, como también demostró la selección de pacientes en el TIM-HF2. Sólo se tiene en cuenta para aquellos que pueden implicarse activamente en el proceso de seguimiento (lo que resulta difícil para las personas deprimidas, por ejemplo).

Fuente: Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), 25-29 de agosto de 2018, Múnich

Literatura:

1. Jensen MD, et al: 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society. J Am Coll Cardiol 2014 Jul 1; 63(25 Pt B): 2985-3023.
2. Connolly HM, et al: Cardiopatía valvular asociada a la fenfluramina-fentermina. N Engl J Med 1997; 337: 581-588.
3. James WPT, et al: Efecto de la sibutramina sobre los resultados cardiovasculares en sujetos con sobrepeso y obesidad. N Engl J Med 2010; 363: 905-917.
4. Topol EJ, et al: Rimonabant para la prevención de eventos cardiovasculares (CRESCENDO): un ensayo aleatorizado, multicéntrico y controlado con placebo. Lancet 2010; 376: 517-523.
5. Bohula EA, et al: Seguridad cardiovascular de la lorcaserina en pacientes con sobrepeso u obesidad. NEJM 26 de agosto de 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1808721 [Epub ahead of Print].
6. Marso SP, et al: Liraglutida y resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2. N Engl J Med 2016; 375: 311-322.
7. Le Roux CW, et al: 3 años de liraglutida frente a placebo para la reducción del riesgo de diabetes tipo 2 y el control del peso en individuos con prediabetes: un ensayo aleatorizado a doble ciego. Lancet 2017; 389: 1399-1409.
8. Ponikowski P, et al.: 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Revista Europea del Corazón 2016; 37(27): 2129-2200.
9. Koehler F, et al: Eficacia del tratamiento intervencionista telemédico en pacientes con insuficiencia cardíaca (TIM-HF2): un ensayo aleatorizado, controlado, de grupos paralelos y sin enmascaramiento. The Lancet 2018. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31880-4 [Epub ahead of Print].
10. Cleland JGF, et al: Noninvasive Home Telemonitoring for Patients With Heart Failure at High Risk of Recurrent Admission and Death: The Trans-European Network-Home-Care Management System (TEN-HMS) study. Revista del Colegio Americano de Cardiología 2005; 45(10): 1665-1666.
11. Jeger RV, et al: Balones recubiertos de fármacos para la enfermedad arterial coronaria pequeña (BASKET-SMALL 2): un ensayo aleatorizado abierto de no inferioridad. The Lancet 2018. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31719-7 [Epub ahead of Print].

CARDIOVASC 2018; 17(5) – publicado el 11.9.18 (antes de impresión).