Los nuevos diagnósticos basados en el fenotipo han demostrado su eficacia

Una actualización del panel ROSCO evaluó el nuevo sistema de clasificación y actualizó las recomendaciones de tratamiento basadas en pruebas. Una estrategia de tratamiento orientada a los síntomas ha dado buenos resultados en la práctica. En cuanto a las correlaciones fisiopatológicas, hay algunos nuevos hallazgos interesantes.

Los síntomas característicos de la rosácea se manifiestan predominantemente centrofacialmente, afectando sobre todo a la frente, la nariz, la barbilla y las mejillas. La clasificación de subtipos utilizada anteriormente (eritematosa-teleangiectásica, papulopustulosa, fimatosa, rosácea ocular) se sustituyó en 2017 por un diagnóstico basado en el fenotipo [1–3]. En una actualización publicada en el British Journal of Dermatology en 2020, el panel internacional responsable ROSCO (Rosacea COsensus) confirmó la idoneidad de la nueva clasificación diagnóstica [3]. Este cambio en la clasificación se basa en la constatación de que la anterior clasificación en subtipos no refleja suficientemente las manifestaciones observadas en la práctica, porque en realidad los síntomas a menudo se solapan y las transiciones son fluidas. Por lo tanto, el tratamiento debe orientarse principalmente hacia los síntomas de la enfermedad. Los principales síntomas incluyen rubor, eritema persistente, telangiectasia, pápulas con/sin pústulas, cambios fimatosos de la piel y manifestaciones oculares [4] (Tab. 1). El ardor, el escozor, la sensación de piel seca y el edema circunscrito o difuso se consideran criterios de diagnóstico secundarios. El objetivo principal de una terapia adecuada de la rosácea es aliviar significativamente estas manifestaciones y síntomas clínicos. En función de la gravedad de los síntomas, pueden utilizarse diferentes sustancias activas y combinarse entre sí.

Predisposición genética y péptidos antimicrobianos

Según los conocimientos actuales, la rosácea es una enfermedad multifactorial con una predisposición genética. Hay varios hallazgos empíricos recientes que apoyan esta tesis. Los estudios en gemelos muestran al menos un 50% de determinación genética en la aparición de la enfermedad [5]. El 50% restante se debe a factores ambientales, como la radiación UV, la temperatura (calor extremo, frío), los alimentos picantes, las bebidas alcohólicas y la actividad física [5]. En un estudio de asociación de genoma completo a gran escala con datos de 22 952 individuos (2618 pacientes de rosácea y 20 334 controles), se identificaron dos polimorfismos de nucleótido único (SNP) asociados a la rosácea [6]. Fisiopatológicamente, parecen desempeñar un papel la desregulación del sistema inmunitario innato y adaptativo, los mecanismos neuroinflamatorios, la radiación ultravioleta (UV), las respuestas inflamatorias locales a los microorganismos cutáneos, así como las alteraciones de la regulación vascular y linfática [7]. El sistema inmunitario innato segrega péptidos antimicrobianos en las interfaces del organismo para la defensa no específica contra los patógenos [4]. La catelicidina LL-37, presente en los seres humanos, es uno de estos péptidos antimicrobianos y es producida por la piel. El LL-37 desempeña un papel central en la patogénesis de la rosácea y posee propiedades antimicrobianas, así como inmunomoduladoras y angiogénicas. En los pacientes con rosácea se pudo detectar un patrón específico y una mayor concentración cutánea de péptidos de catelicidina, lo que puede atribuirse a una mayor producción de moléculas precursoras de la catelicidina y a una mayor expresión y actividad de la serina proteasa calicreína 5 [8]. El aumento de la producción de catelicidina y de la actividad de la proteasa están inducidos por la vía de señalización de la vitamina D, por el estrés del RE (RE: retículo endoplásmico) y por el receptor tipo Toll 2 (TLR2). [4,9].

Recomendaciones de tratamiento actualizadas

La clasificación diagnóstica basada en el fenotipo debería permitir un tratamiento más específico y facilitar las mediciones de seguimiento del éxito de la terapia [10,11]. Hay mucho en marcha en el campo de la investigación sobre la rosácea: existen más de 150 ensayos en curso en la base de datos ClinicalTrials.gov [2,12]. En 2019 se publicó una recomendación actualizada basada en pruebas para la terapia de primera línea como parte del proyecto ROSCO (Tab. 2). En la Reunión Anual 2019 de la EADV, el profesor Bernard Cribier, de Estrasburgo (F), resumió algunos de los hallazgos más importantes desde su punto de vista [2]:

Objetivo 1 – Vasos (eritema, telangiectasia, rubor): Según una revisión Cochrane publicada en 2019, el uso de Nd:YAG e IPL puede reducir el eritema y la telangiectasia [2,10]. En cuanto al tratamiento tópico, en el estudio REVEAL [13], el principio activo oximetazolina 1x/d, que pertenece al grupo de los simpaticomiméticos, demostró ser eficaz y seguro para reducir el eritema en el contexto de la rosácea de moderada a grave. A las 52 semanas del inicio, más de un tercio de los pacientes lograron una mejora de al menos 2 niveles tanto en la Escala de Evaluación del Eritema por el Clínico como en la Escala de Autoevaluación del Sujeto a las 3 y 6 horas de la aplicación. Existen datos sobre la eficacia a largo plazo del carvedilol procedentes de un pequeño estudio en el que se consiguió un alivio duradero del enrojecimiento facial característico con 12,5 mg/d utilizados durante un periodo de 6 meses [14]. La toxina botulínica produjo una reducción del eritema en varios estudios empíricos [2].

Objetivo 2 – Inflamación: Entre los fármacos no específicos, la doxiciclina, así como la ivermectina, el metronidazol y el ácido azelaico han mostrado una reducción de los mediadores del sistema inmunitario constitutivo [2]. Entre las posibles dianas terapéuticas se encuentran los receptores tipo Toll, los mastocitos y la enzima calicreína [15]. Este último es un factor clave implicado en la producción de LL37 y mediadores proinflamatorios. Los receptores tipo Toll desempeñan un papel importante en la activación del sistema inmunitario innato.

Objetivo 3 – Componente neurovascular: Esto implica interacciones desreguladas entre las terminaciones nerviosas y los vasos de la dermis superior y la epidermis. La característica primaria más común de todas las formas de rosácea cutánea es el eritema transitorio o persistente en la cara. Eritema perilesional de pápulas o pústulas basado en la vasodilatación sostenida y la extravasación de plasma inducida por infiltrados inflamatorios. Por el contrario, el eritema transitorio se caracteriza por una cinética rápida independiente de pápulas y pústulas. Entre las opciones de tratamiento actuales para el eritema facial, el gel tópico de brimonidina al 0,33%, miembro del grupo de los agonistas selectivos de los receptores adrenérgicos α2, ha demostrado su eficacia [16].

Objetivo 4 – Demodex folliculorum: Las aplicaciones tópicas de ivermectina y permetrina mostraron efectos antiparasitarios. En un estudio más pequeño [17], se demostró la eficacia del doble efecto antiinflamatorio y antiparasitario de la ivermectina al 1% aplicada tópicamente. El tratamiento se administró durante un periodo de tres meses y permitió reducir el número de demodex en más de un 95%. La dermatoscopia ha demostrado su utilidad con fines diagnósticos y para el seguimiento del curso del tratamiento [18]. Se ha demostrado que existe una fuerte asociación entre la rosácea y la densidad de colonización de Demodex, y se sospecha que existe una relación indirecta [2]. El uso de doxiciclina, metronidazol y ácido azelaico puede mejorar el estado clínico. Se han identificado 72 especies diferentes de Demodex en la rosácea [19].

Objetivo 5 – Microbiota en general: Los estudios han demostrado que, en general, el microbioma de la piel varía mucho de un individuo a otro y que una colonización bacteriana específica puede persistir durante meses o años. El papel de las distintas cepas bacterianas como comensales o microorganismos patógenos en la enfermedad de la rosácea aún no se conoce del todo. Se sabe que el tratamiento antibiótico sistémico (por ejemplo, tetraciclinas, macrólidos, betalactaminas) modula la composición de la microbiota [2,20].

Objetivo 6 – Barrera cutánea: Se ha constatado un aumento de la pérdida transepidérmica de agua y una disminución de la hidratación del estrato córneo [21]. Las modificaciones específicas de la barrera cutánea están correlacionadas con la gravedad de la rosácea. El deterioro de la inmunidad constitutiva patogenéticamente alterada parece ir acompañado de un deterioro de la barrera cutánea. La hidratación de la barrera cutánea está relacionada con la actividad inflamatoria y puede verse influida positivamente por la terapia con minociclina [22].

Objetivo 7 – Glándulas sebáceas: un número elevado de glándulas sebáceas en la piel se asocia con la expresión de células estromales tímicas (TSLP) y mecanismos específicos de control inmunológico, que están alterados en la rosácea. El tratamiento con isotretinoína oral a dosis bajas resultó ser significativamente más eficaz en la rosácea papulopustular en comparación con el placebo (57,4% frente a 10,4%, p<0,0001) [23]. Esta es también la conclusión de una revisión Cochrane publicada en 2019 [10]. Según esto, una dosis de 0,10 a 0,15 mg/kg/d de isotretinoína consigue la mejor eficacia. Para la indicación de la rosácea edematosa (“Morbus Morbihan”), una dosis baja de isotretinoína de 0,5 mg/kg/d es la más prometedora y muestra buenos resultados a largo plazo [2].

Objetivo 8 – Exposición a los rayos UV, alcohol y tabaco: En cuanto a la exposición a la radiación UV, se ha descubierto que el péptido catelicidina LL37, característico de la rosácea, provoca una mayor sensibilidad a la radiación UVB. Esto refleja las interacciones entre la radiación UV, los vasos y el sistema inmunitario constitutivo [24]. En cuanto al alcohol, se demostró un aumento dosis-dependiente del riesgo de incidencia de rosácea. [25]. En cuanto al tabaquismo como posible factor de riesgo, las pruebas son inconsistentes [26].

Literatura:

1. Tan J, et al: Actualización del diagnóstico, la clasificación y la evaluación de la rosácea: recomendaciones del panel mundial ROSacea COnsensus (ROSCO). Br J Dermatol 2017; 176(2): 431-438.
2. Cribier B: Rosácea: del nuevo espectro a las nuevas terapias. Prof. Bernard Cribier, MD, EADV Madrid, 12.10.2019.
3. Schaller M, et al: Recomendaciones para el diagnóstico, la clasificación y el tratamiento de la rosácea: actualización del panel mundial ROSacea COnsensus 2019. Revista Británica de Dermatología 2020; 182(5): 1269-1276.
4. Reinholz M, et al: Patogénesis y clínica de la rosácea como claves para una terapia orientada a los síntomas. JDDG 2016; 14(S6): https://doi.org/10.1111/ddg.13139_g
5. Aldrich N, et al: Factores genéticos frente a ambientales que se correlacionan con la rosácea: un estudio de cohortes de gemelos. JAMA Dermatol. 2015; 151: 1213-1219.
6. Chang AL, et al: Evaluación de la base genética de la rosácea mediante un estudio de asociación de todo el genoma. J Invest Dermatol. 2015; 135: 1548-1555.
7. Cribier B: Fisiopatología de la rosácea: enrojecimiento, telangiectasia y rosácea. Ann Dermatol Venereol. 2011; 138 (Suppl. 3): S184-191.
8. Yamasaki K, et al: El aumento de la actividad de la serina proteasa y la catelicidina favorece la inflamación cutánea en la rosácea. Nat Med 2007; 13: 975-980.
9. Reinholz M, et al: LL-37: un péptido antimicrobiano con un papel en las enfermedades inflamatorias de la piel. Ann Dermatol. 2012; 24: 126-135.
10. Van Zuuren EJ, et al: Intervenciones para la rosácea basadas en el enfoque del fenotipo: una revisión sistemática actualizada que incluye evaluaciones GRADE. Br J Dermatol 2019; 181(1): 65-79.
11. Gallo RL, et al: Clasificación estándar y fisiopatología de la rosácea: actualización de 2017 del Comité de Expertos de la Sociedad Nacional de la Rosácea. J Am Acad Dermatol 2018; 78: 148-155.
12. ClinicalTrials.gov: https://clinicaltrials.gov/
13. Draelos ZD, et al: Eficacia y seguridad de la crema de oximetazolina al 1,0% para el tratamiento del eritema facial persistente asociado a la rosácea: resultados del ensayo REVEAL de etiqueta abierta de 52 semanas. JAAD 2018; 78(6): 1156-1163.
14. Pietschke K, Schaller M: Tratamiento a largo plazo del rubor facial diferenciado y el eritema persistente de la rosácea mediante el tratamiento con carvedilol. Revista de Tratamiento Dermatológico 2018; 29(3): 310-313.
15. Mascarenhas NL, et al: TRPV4 Mediates Mast Cell Activation in Cathelicidin-Induced Rosacea Inflammation. Revista de Dermatología Investigativa 2017; 137: 972-975.
16. Steinhoff M, Schmelz M, Schauber J: Eritema facial de la rosácea – Etiología, diferentes fisiopatologías y opciones de tratamiento. Acta Derm Venerol 2016; 96: 579-586.
17. Schaller M, et al: Doble acción antiinflamatoria y antiparasitaria de la ivermectina tópica al 1% en la rosácea papulopustular. JEADV 2017; 31(11): 1907-1911.
18. Friedman P, et al: Utilidad de la dermatoscopia en el diagnóstico y seguimiento del tratamiento de la demodicidosis. Dermatol Pract Concetp 2017; 7(1): 6.
19. Murillo N, Aubert J, Raoult D: Microbiota de los ácaros Demodex de pacientes con rosácea y controles. Microb Pathogenesis 2014; 71-72: 37-40.
20. Woo YR, et al: Caracterización y análisis de la microbiota cutánea en la rosácea: impacto de los antibióticos sistémicos. J Clin Med 2020; 9(1): 185; https://doi.org/10.3390/jcm9010185
21. Kim J, et al: Evaluación clínica de la gravedad de la rosácea: puntuación oriental frente a método de evaluación cuantitativa con herramientas biomédicas y de imagen. Investigación y tecnología de la piel 2016; 23 : 186v293.
22. Ni Raghallaigh S, Powell FC: Los niveles de hidratación epidérmica en pacientes con rosácea mejoran tras el tratamiento con minociclina. Revista Británica de Dermatología 2014; 171: 259-264.
23. Sbidian E, et al: Ensayo aleatorizado y controlado de isotretinoína oral a dosis bajas para la rosácea papulopustular difícil de tratar. Revista de Dermatología Investigativa 2016; 136(6): 1124-1129.
24. Kulkarni NN, et al: La disfunción inmunitaria innata en la rosácea favorece la fotosensibilidad y la expresión de moléculas de adhesión vascular. J Invest Dermatol 2020; 140(3): 645-655.e6.
25. Lj S, et al. Consumo de alcohol y riesgo de rosácea en mujeres estadounidenses. J Am Acad Dermatol 2017; 76(6): 1061-1067.e2.
26. Li S, et al: Tabaquismo y riesgo de rosácea incidente en mujeres. Am J Epidemiol 2017; 186(1): 38-45.

PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2020; 30(5): 42-45