Recientemente, el doctor Alexander Navarini, de Zúrich, junto con otros investigadores, descubrió una nueva población celular implicada en la fisiopatología de la psoriasis. El dermatólogo también investigó en ensayos clínicos la eficacia de la terapia externa en pacientes que han sido tratados con éxito con biológicos. Para DERMATOLOGIE PRAXIS, el investigador de la psoriasis explica qué nuevos medicamentos estarán disponibles en los próximos años y por qué espera más de unos que de otros.
Dr. Navarini, ¿por qué no podemos curar aún la psoriasis?
PD Dr. Navarini: Porque es una enfermedad compleja en la que intervienen tres grupos de causas: en primer lugar, la predisposición genética; en segundo lugar, las señales inmunitarias alteradas; en tercer lugar, los factores medioambientales. No podemos cambiar nuestros genes ni eliminar por completo los factores ambientales. Sólo podemos intentar corregir el gen alterado o las señales inmunitarias con fármacos.
¿Sabe ya dónde intervenir?
Conocemos más de 40 genes que pueden estar alterados en la psoriasis. Pero aún no sabemos exactamente cuáles serán las consecuencias de los cambios. Por un lado, intervienen proteínas estructurales, por otro, sustancias mensajeras como la interleucina 17 y 23, y por otro, proteínas del sistema inmunitario innato que tienen un efecto antiviral y antibacteriano. Es de esperar que en los próximos años haya más medicamentos personalizados, es decir, preparados que se seleccionan individualmente según una modificación genética.
Los nuevos biológicos certolizumab y golimumab son inhibidores del TNF-alfa y se están probando actualmente en ensayos de fase II. ¿Qué opina al respecto?
Esto no supondrá un cambio de juego en la terapia porque tienen el mismo mecanismo de acción que los bloqueantes del TNF convencionales. Pero pueden ser una buena alternativa si éstos ya no funcionan debido a la formación de anticuerpos. Algunos pacientes podrían encontrarlo interesante porque hay que inyectar certolizumab y golimumab con menos frecuencia.
¿Qué nuevos medicamentos espera que sean más eficaces?
El anticuerpo briakinumab, que bloquea las interleucinas IL-12 e IL-23 de forma similar al ustekinumab, sonaba inicialmente excitante. En los ensayos, más del 80% alcanzaron PASI 75, pero debido a que se produjeron algunos acontecimientos cardiovasculares poco claros, no se siguió en esta dirección. Sin embargo, inhibir la IL-23 por sí sola podría ser otra posibilidad, al menos un anticuerpo se está probando en este caso. También me parece prometedor intervenir en la interleucina 17.
¿Por qué?
Porque estos medicamentos tienen un sentido fisiopatológico. Sabemos que las células Th17 activadas secretan IL-17A e IL-17F. Estas citocinas hacen que los queratinocitos se activen para producir sustancias mensajeras y que se desarrollen más placas de psoriasis. Ahora los investigadores intentan intervenir en las vías de señalización de las células Th17 de diferentes maneras. Si se inhiben estas vías, se puede suprimir la inflamación de forma más específica que con los inhibidores del TNF. El secukinumab inhibe la IL-17A, en estudios de fase II más del 80% de los pacientes alcanzaron un PASI 75. Probablemente sólo se aprueben como terapia de segunda línea cuando los inhibidores del TNF ya no funcionen o no se toleren. Más adelante, es de esperar que también se aprueben como terapia de primera línea. Lo mismo ocurrió con el ustekinumab. Siempre es interesante comprobar que nuestro conocimiento de los mecanismos inmunológicos es limitado. Así pues, habría cabido esperar que la inhibición de la interleucina 22 tuviera un fuerte efecto sobre la psoriasis, pero no fue así en el ejemplo del fezakinumab, que inhibe la IL-22.
Se supone que los fármacos son más específicos, pero ¿qué ocurre con los efectos adversos?
Los resultados del estudio a corto plazo muestran pocos efectos adversos. Sin embargo, aún faltan los datos más importantes a largo plazo, por supuesto, y normalmente esperamos hasta evaluar el beneficio de una nueva terapia y recomendarla a nuestros pacientes, si es necesario.
Las nuevas moléculas pequeñas también están diseñadas para modular las vías de señalización intracelular. ¿Qué papel tendrán en el futuro?
Algunos los veo más como alternativas al metotrexato, el ácido fumárico o la ciclosporina. No son tan potentes como los biológicos. Por ejemplo, con el nuevo inhibidor de la calcineurina voclosporina, sólo un máximo del 47% de los pacientes alcanzaron un PASI 75. Otras vías de señalización implicadas en la psoriasis son la Janus quinasa (JAK), los transductores y activadores de la transcripción (STAT), la proteína quinasa C y la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK). Actualmente se están probando en ensayos clínicos varias moléculas pequeñas que interfieren aquí. Se trata, por ejemplo, del inhibidor de JAK tofacitinib o inhibidores de MAPK o PKC o fosfodiesterasa, agonistas del receptor de esfingosina 1-fosfato y otros. Aún está por ver qué lugar ocuparán finalmente estos fármacos en la terapia de la psoriasis.
¿Podremos curar la psoriasis algún día?
No veo una cura completa en el horizonte con la tecnología médica actual. Pero podremos suprimirlos más del 90% de las veces, de modo que los pacientes tengan una calidad de vida casi normal.
Entrevista: Dra. Felicitas Witte
