La introducción de terapias combinadas sin interferón con “antivirales de acción directa” (AAD) supuso un gran avance. Desde el punto de vista médico, la terapia con los fármacos actuales puede recomendarse a todos los pacientes con infección activa por el VHC. Desde el 1.10.2017, varias terapias están sujetas al seguro obligatorio, independientemente del estadio de fibrosis.
La hepatitis C crónica es una de las causas más comunes de cirrosis y cáncer de hígado en todo el mundo. Según estimaciones de la Oficina Federal de Salud Pública, el 0,7% de la población suiza está infectada por el virus de la hepatitis C (VHC). La infección se produce por vía parenteral, normalmente en el contexto del consumo de drogas intravenosas. En los años anteriores a 1980, el VHC también se transmitía con frecuencia a través de las transfusiones de productos sanguíneos.
La infección aguda suele ser de oligo a asintomática, y la hepatitis C crónica (HCC) se desarrolla en el 60-80% de los pacientes [1]. El curso clínico de la hepatitis C crónica es variable. Muchos pacientes permanecen asintomáticos, otros sufren fatiga, falta de concentración o dolores articulares. En la mayoría de los pacientes, se produce cierta fibrosis del hígado a lo largo de años y décadas. La prevalencia de la cirrosis hepática inducida por el VHC es del 10-20% tras 20 años de inflamación crónica [2]. Los pacientes con cirrosis hepática tienen un riesgo significativamente mayor de sufrir insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular [3]. En las últimas décadas, el CHC ha sido una de las causas más comunes de trasplante de hígado en Europa y Norteamérica. Sin embargo, la infección por el VHC también puede causar enfermedades extrahepáticas como vasculitis, glomerulonefritis y linfoma no Hodgkin de células B. Además, el CHC se asocia a la resistencia a la insulina, la diabetes mellitus y la aterosclerosis, y a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares [4].
Antecedentes de terapia contra el VHC
Incluso antes del descubrimiento real del virus de la hepatitis C en 1989, los pacientes con la denominada hepatitis no A no B eran tratados con interferón alfa recombinante (IFNα). El IFNα se une a receptores específicos en la superficie celular de los hepatocitos y estimula la expresión de varios cientos de genes con actividad antiviral. Sin embargo, el éxito de estas monoterapias con IFNα fue modesto, con sólo un 15-20% de pacientes curados (Fig. 1). La combinación de IFNα con ribavirina aumentó las posibilidades de curación en un 15-20%, y la introducción del IFNα pegilado en 2001 en otro 10%. Durante los diez años siguientes, el tratamiento combinado con IFNα pegilado y ribavirina fue el “estándar de atención” (SOC) en todo el mundo. Los pacientes con hepatitis crónica causada por el genotipo 2 o 3 del VHC se curaron en el 75% de los casos con seis meses de terapia. En los pacientes con infección por el genotipo 1 del VHC, la tasa de curación fue sólo del 45% a pesar de una duración de la terapia prolongada de doce meses (Fig. 1).
Un paso decisivo fue entonces la introducción de los primeros antivirales de acción directa (AAD) en 2011. Los dos inhibidores de la proteasa del VHC, telaprevir y boceprevir, se siguieron administrando en combinación con IFNα pegilado y ribavirina. Todas las terapias basadas en IFNα (pegilado) tuvieron efectos secundarios pronunciados como fatiga, mialgias, fiebre, caída del cabello y depresión. El gran avance en el tratamiento del CHC llegó finalmente con la introducción de terapias combinadas sin interferón con dos o más AAD. Las tasas de curación de las terapias actuales superan el 95%, y todas ellas son muy bien toleradas.
Opciones actuales de tratamiento de la hepatitis C crónica
Las terapias actuales sin IFNα se basan en fármacos que inhiben la función de tres proteínas víricas necesarias para la replicación vírica: la proteasa del VHC (NS3), la polimerasa del VHC (NS5B) y una proteína cuya función aún no está totalmente definida, la denominada proteína NS5A. (Fig. 2). La designación de las sustancias activas sigue una convención que asigna las sustancias activas a estas tres proteínas víricas: Los inhibidores de la proteasa terminan en -previr, los de la polimerasa en -buvir y los del NS5A en -asvir. (Fig.2).
Ninguna de las sustancias disponibles en la actualidad debe administrarse como monoterapia, ya sea porque no son lo suficientemente eficaces como sustancias únicas o porque la resistencia se desarrolla con demasiada rapidez. La tabla 1 muestra una selección de los medicamentos aprobados actualmente (y que probablemente lo estarán en un futuro próximo) en Suiza y sujetos a la cobertura del seguro de enfermedad.
La elección de un preparado concreto, la duración del tratamiento y la decisión de si un preparado debe combinarse con ribavirina deben determinarse individualmente para cada paciente. Se tienen en cuenta el genotipo del VHC, si el paciente ha recibido un tratamiento previo sin éxito (y cuál), si existe cirrosis (y en caso afirmativo, si está compensada o descompensada), las comorbilidades y el coste de la terapia. Los precios de los medicamentos no han dejado de bajar en los últimos años y merece la pena comparar los precios actuales de los medicamentos en cada caso. Dado que las terapias contra el VHC siguen cambiando rápidamente, es aconsejable determinar la terapia individual para cada paciente basándose en las recomendaciones actualizadas (por ejemplo, en el sitio web de la Asociación Suiza para el Estudio del Hígado, SASL, www.sasl.ch) o mediante aplicaciones para smartphones (por ejemplo, la aplicación SASL HCV advisor, https://hcvadvisor.com).
Las terapias actuales son todas muy bien toleradas. Antes de iniciar la terapia, deben aclararse las posibles interacciones farmacológicas con los medicamentos existentes a largo plazo. También en este caso resultan útiles las ayudas electrónicas adecuadas que acceden a bases de datos actualizadas continuamente a través de Internet (por ejemplo, Epocrates, www.hep-drug-interactions.org).
¿Cómo y a quién realizar las pruebas del VHC, y a quién tratar?
El “cribado” del VHC se basa en la determinación de anticuerpos contra el VHC (anti-VHC) con un inmunoensayo. Los hallazgos positivos (reactivos) deben verificarse mediante la detección del ARN del VHC para confirmar el diagnóstico de infección por VHC.
¿Quién debe someterse ahora a las pruebas de detección de anticuerpos del VHC? Básicamente, de forma segura a todos los pacientes con signos clínicos o de laboratorio de enfermedad hepática. Esto también se aplica si existe una alta sospecha de otra causa como la enfermedad hepática alcohólica. En ese caso, también deberían someterse a la prueba las personas que pertenezcan a un grupo con mayor riesgo de infección por el VHC (resumen 1) [5].
También existen argumentos perfectamente válidos para someter a un cribado a todas las personas nacidas entre 1955 y 1974, independientemente de los riesgos identificados. Se calcula que más del 60% de las infecciones por VHC en Suiza se producen en estas cohortes. En EE.UU. se han establecido estos cribados de cohortes de nacimiento, en Suiza esta recomendación aún se está debatiendo. En cuanto a la indicación del tratamiento, se ha aceptado internacionalmente que todos los pacientes con CHC deben ser tratados independientemente del grado de fibrosis hepática. Ciertamente, cuanto más avanzada esté la fibrosis hepática, más urgente será el tratamiento. Sigue siendo controvertido si es necesario tratar a los pacientes que no presentan una fibrosis hepática relevante incluso después de décadas de CHC. En algunos de estos pacientes, la terapia mejora las denominadas manifestaciones extrahepáticas de la infección por el VHC. También es posible que la erradicación del VHC reduzca de forma preventiva el riesgo de enfermedades extrahepáticas como el desarrollo de cardiopatías coronarias. Por último, existen argumentos preventivos en relación con la epidemia del VHC, especialmente para los grupos de pacientes que corren un riesgo relevante de infectar a otros con el VHC.
Por todas las razones mencionadas y otras [6], desde un punto de vista médico, se puede recomendar la terapia de todos los pacientes con infección activa por el VHC con los fármacos actuales, sobre todo porque se toleran muy bien y, al menos según el estado actual de los conocimientos, son muy seguros. Si una estrategia de este tipo tiene sentido desde el punto de vista económico con los precios actuales de los medicamentos sigue siendo controvertido y, en última instancia, probablemente sea una cuestión de criterio.
Antes, durante y después de la terapia
Antes de iniciar la terapia, además del registro general de comorbilidades, debe realizarse una evaluación de la infección por el VHC. Esto incluye la determinación del recuento sanguíneo, los valores hepáticos, incluida la bilirrubina, así como la albúmina y el INR. Deben determinarse el genotipo y la carga viral del VHC. Es de gran importancia aclarar si existe cirrosis. La presencia de cirrosis puede influir en la elección de la medicación y en la duración de la terapia. Pero, sobre todo, el riesgo de carcinoma hepatocelular aumenta considerablemente en los pacientes con cirrosis hepática. Estos pacientes deben someterse a ecografías hepáticas semestrales como medida de precaución. Según los conocimientos actuales, el riesgo de carcinoma hepatocelular en los cirróticos sigue aumentando significativamente incluso después de una terapia exitosa de la infección por el VHC. Por tanto, la terapia de pacientes con CHC sin una aclaración previa de la presencia de cirrosis debe calificarse claramente de mala práctica médica.
El estadio de la fibrosis hepática y la presencia de cirrosis pueden determinarse mediante diversos métodos. El patrón oro sigue siendo la biopsia hepática. Dado que se trata de un examen invasivo, también se utilizan ampliamente otros procedimientos. En Suiza, la elastografía transitoria con Fibroscan® se ha hecho especialmente popular. Este examen se ofrece en muchos centros de hepatología y consultas especializadas, es indoloro para el paciente y sin riesgo de complicaciones, y tiene una sensibilidad y especificidad razonables para la detección y exclusión de la cirrosis hepática.
Luz al final del túnel
Después de casi tres décadas de opciones de tratamiento muy limitadas, durante las cuales la CHC era una de las causas más comunes de cirrosis hepática en Europa y EE.UU., las perspectivas para los pacientes con CHC han mejorado mucho en los últimos tres a cinco años. El desarrollo de medicamentos antivirales altamente potentes y específicos debe clasificarse como un éxito único en la investigación médica. El VHC es la única infección vírica crónica que puede curarse virológicamente (erradicación del virus) con terapia farmacológica. Poco después de su lanzamiento al mercado en 2015, las terapias DAA eran exorbitantemente caras: una terapia de 6 meses de una infección de genotipo 3 con Sovaldi® y Daklinza®, por ejemplo, costaba más de 180.000 francos suizos. Los elevados precios han hecho temer a la Oficina Federal de Salud Pública (OFSP) un nuevo aumento de los costes sanitarios. En respuesta, las nuevas terapias recibieron una limitatio. Inicialmente, sólo podían tratarse los pacientes con fibrosis muy avanzada (estadios de fibrosis 3 y 4 en una escala de 0 a 4; estadio 0 = sin fibrosis, estadio 4 = cirrosis). Cuando se lanzaron fármacos adicionales, la limitatio se amplió al estadio de fibrosis 2. La limitación de estas terapias altamente eficaces a los pacientes con estadios de fibrosis avanzados ha causado decepción e indignación entre los pacientes con estadios de fibrosis más profundos. Todo el proceso de demostrar un estadio superior de fibrosis y los procedimientos de aprobación de costes han consumido considerables recursos financieros y humanos.
Afortunadamente, las últimas negociaciones entre el FOPH y las empresas farmacéuticas implicadas han conducido ahora a una reducción significativa del precio de los medicamentos, lo que al parecer ha permitido al FOPH levantar la limitatio relativa al estadio de fibrosis. Desde el 1.10.2017, varias terapias son obligatorias para todos los pacientes con CHC, independientemente del estadio de fibrosis del hígado.
Otro rayo de esperanza es la creciente simplificación de la terapia. En un futuro previsible, estarán disponibles al menos dos preparados que podrán utilizarse en todos los genotipos, en pacientes con o sin cirrosis y en pacientes con o sin tratamiento previo (esto con ciertas restricciones) (Tab. 1). En realidad, entonces sería el momento de eliminar la última limitación: la restricción de la prescripción a especialistas en gastroenterología o infectología (así como por médicos seleccionados con experiencia en medicina de la adicción y en el tratamiento del CHC). La mayoría de los tratamientos de la hepatitis C ya podrían ser realizados sin problemas por los proveedores de atención primaria. Los pacientes no tratados, sin cirrosis y sin comorbilidades relevantes, no necesitan atención especializada para el tratamiento del VHC. Es de esperar que la restricción de la prescripción a unos pocos especialistas también sea levantada pronto por el FOPH.
Mensajes para llevarse a casa
- La introducción de terapias combinadas sin interferón con dos o más “antivirales de acción directa” (AAD) supuso un gran avance. Las tasas de curación superan el 95%, con una tolerabilidad muy buena. El VHC es la única infección vírica crónica que puede curarse virológicamente con terapia farmacológica.
- La elección del preparado, la duración del tratamiento y la decisión de si un preparado debe combinarse con ribavirina deben determinarse de forma individual. En un futuro previsible, estarán disponibles al menos dos preparados que podrán utilizarse en todos los genotipos, en pacientes con/sin cirrosis, con/sin tratamiento previo (esto con ciertas restricciones).
- Desde el punto de vista médico, se puede recomendar una terapia de todos los pacientes con infección activa por el VHC con los fármacos actuales.
- Afortunadamente, desde el 1.10.2017, varias terapias están obligatoriamente aseguradas para todos los pacientes con hepatitis C crónica, independientemente del estadio de fibrosis.
Literatura:
- Heim MH, Bochud PY, George J: Interacciones víricas huésped-hepatitis C: El papel de la genética. J. Hepatol 2016; 65: S22-32.
- Thein HH, et al: Estimación de las tasas de progresión de la fibrosis específicas de cada estadio en la infección crónica por el virus de la hepatitis C: un metanálisis y una metarregresión. Hepatología 2008; 48: 418-431.
- El-Serag HB: Epidemiología de la hepatitis vírica y el carcinoma hepatocelular. Gastroenterología 2012; 142: 1264-1273.
- Negro F, et al: Morbilidad y mortalidad extrahepáticas de la hepatitis C crónica. Gastroenterología 2015; 149: 1345-1360.
- Fretz R, et al.: Hepatitis B y C en Suiza – pruebas iniciadas por el proveedor sanitario para la infección crónica por hepatitis B y C. Swiss Med Wkly 2013; 143: w13793.
- Bruggmann P: Epidemiología de la hepatitis C en Suiza y papel de la atención primaria. Práctica 2016; 105: 885-889.
PRÁCTICA GP 2017; 12(10): 28-32
