Manejo personalizado del asma con biológicos como opción de tratamiento adicional

Hoy en día, los pacientes con asma pueden tratarse bien, incluso en las formas graves, si se les administra el tratamiento adecuado individualmente. El uso a largo plazo de corticosteroides orales (CSO) es problemático debido a los riesgos y efectos secundarios asociados. El uso de productos biológicos como terapia complementaria es una estrategia útil para reducir la OCS y mejorar la calidad de vida. Determinar el fenotipo del asma es útil para elegir la terapia de anticuerpos adecuada para el individuo.

El asma y la EPOC son las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias más comunes y desempeñan un papel importante en la atención ambulatoria. Alrededor del 4-7% de la población suiza padece asma. Las manifestaciones clínicas típicas son síntomas respiratorios como dificultad para respirar, opresión torácica, tos, así como silbidos y sibilancias. Los síntomas varían con el tiempo, dependiendo de la estacionalidad y de las infecciones víricas, entre otros factores. Especialmente en las formas graves, es necesaria una gestión interdisciplinar. Con motivo del Congreso Médico de Davos, el Prof. Dr. med. Jörg D. Leuppi, médico jefe del Hospital Cantonal de Baselland, ofreció una visión actualizada de la terapia del asma en la era de los productos biológicos [1]. Alrededor del 5-10% de los asmáticos padecen asma grave o difícil de tratar, que suele tratarse en colaboración con un neumólogo o alergólogo [2,3]. Se habla de asma grave cuando, a pesar de una adherencia óptima al tratamiento y una terapia máxima con dosis máximas de corticoesteroides inhalados (CSI) más al menos otra medicación a largo plazo y, si procede, esteroides orales (ACO), existe una función pulmonar deficiente sin cambios, exacerbaciones frecuentes que requieren esteroides o conducen a la hospitalización, y se dan los criterios de asma parcialmente controlada o no controlada. [1,4]. El riesgo de exacerbaciones graves aumenta en los pacientes con asma no controlada, y con él el riesgo de hospitalización y mortalidad. Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con asma grave declaran cuatro o más exacerbaciones al año [12].

El nivel de eosinofilia se correlaciona con los resultados del asma

El asma grave incluye varios fenotipos que difieren en cuanto a manifestaciones clínicas, mecanismos fisiopatológicos y respuesta al tratamiento [5]. Los dos fenotipos clínicos más comunes se caracterizan por una inflamación eosinofílica y se denominan asma alérgica primaria de aparición temprana y asma eosinofílica de aparición adulta, respectivamente. La compleja fisiopatología está dominada por una respuesta inmunitaria Th2 (Tab. 1) [1,6,8]. “Ajustado a otros cofactores, el nivel de eosinofilia es un factor de riesgo de aumento de la frecuencia de las exacerbaciones y de la gravedad del asma”, explica el profesor Leuppi. Esto se correlaciona con un peor control del asma. En un estudio epidemiológico publicado enLancet Respiratory Medicine por Price et al. esta correlación pudo demostrarse estadísticamente [9]. Los biomarcadores clínicos del asma eosinofílica son los recuentos de eosinófilos en sangre y esputo y los niveles elevados de óxido nítrico exhalado fraccional (FeNO) [7]. El aumento de la activación y el reclutamiento de eosinófilos tiene un efecto proinflamatorio. Bajo la influencia de las quimiocinas, los eosinófilos migran de la médula ósea a las paredes bronquiales. Allí se acumulan y activan mediadores, lo que contribuye a dañar las vías respiratorias. Según la Iniciativa Global para el Asma (GINA), aproximadamente la mitad de los casos de asma grave presentan un fenotipo eosinofílico [8].

El término “asma baja de tipo 2” se refiere a un fenotipo que aún no se ha caracterizado completamente, en el que no hay pruebas de alergia, ni de aumento del número de granulocitos eosinófilos en los pulmones o la sangre, ni de inflamación inducida por Th2. (Tab.1). El “asma no tipo 2” es relativamente raro, resume el Prof. Leuppi, y aconseja el diagnóstico diferencial si un paciente con asma grave tiene marcadores tipo 2 bajos [1].

Reducción de los esteroides sistémicos mediante el uso de biológicos

El tratamiento del asma se basa en un ciclo terapéutico en el que la terapia se evalúa periódicamente, se ajusta y posteriormente se supervisa la respuesta [10]. El régimen de tratamiento propuesto por la Iniciativa Global para el Asma consta de cinco etapas de tratamiento del asma. En el estadio 5, ahora se recomienda el tratamiento complementario con un biológico específico del fenotipo como medicación de mantenimiento además del CSI-LABA (Tabla 2). Los objetivos a largo plazo del tratamiento del asma son lograr un buen control de los síntomas y minimizar el riesgo de exacerbaciones y reacciones adversas a los fármacos. El uso a largo plazo de esteroides orales sistémicos (ACO) aumenta las tasas de mortalidad y complicaciones, como demuestran los datos de diversos estudios prospectivos y retrospectivos, explica el profesor Leuppi. Por lo tanto, en el asma grave (escalada del estadio 4 al 5 según la GINA), debe considerarse el inicio de la terapia con anticuerpos tras controlar la técnica de inhalación y los factores de riesgo de los pacientes que presenten biomarcadores eosinofílicos o alérgicos. Esto puede reducir el uso de OCS a largo plazo. La directriz actual de la GINA prevé la CSO en el asma grave sólo en casos excepcionales, es decir, cuando no se puede lograr un control suficiente ni siquiera con dosis elevadas de glucocorticoides inhalados en combinación con broncodilatadores de acción prolongada (LABA y/o LAMA) y la administración de un biológico [11].

Adecuar la elección del biológico a las características del paciente

Mediante la determinación de biomarcadores o fenotipos correlacionados con ellos, es posible predecir la respuesta a una determinada terapia con anticuerpos (tab. 3) [1,8]. En el caso de alergias perennes y concentraciones de IgE significativamente elevadas, el uso de un anticuerpo anti-IgE tiene sentido. En los casos de eosinofilia sanguínea marcadamente aumentada (>300 células/µl), son más adecuados los anticuerpos monoclonales contra la interleucina-5 (IL-5) o los anticuerpos del receptor de la IL-5, y en los casos de asma eosinofílica con una eosinofilia de >150 células/µl y una fracción de FeNO aumentada en el aire espirado, puede considerarse la terapia con un anticuerpo del receptor de la anti-interleucina-4. Si se aplica una estrategia de tratamiento personalizada de este tipo, el control del asma puede mejorar significativamente en muchos casos, lo que también puede reflejarse en una reducción notable de los esteroides sistémicos. [1]. El único anticuerpo monoclonal humanizado contra la IgE aprobado para el asma hasta la fecha es el omalizumab. Este biológico actúa uniéndose a los anticuerpos IgE libres, lo que conduce a una disminución de los niveles de anticuerpos libres y, secundariamente, a una regulación a la baja del FcεRI en basófilos y mastocitos. El mepolizumab, el reslizumab y el anticuerpo del receptor de la IL-5 benralizumab están disponibles para la terapia dirigida contra la IL-5. Mientras que el mepolizumab y el reslizumab bloquean la vía de señalización de la citocina mediante una unión altamente específica a la IL-5, reduciendo así la formación de eosinófilos y su supervivencia, el benralizumab interactúa tanto con los receptores IL-5Rα como con los FcγRIII de las células efectoras inmunitarias. La vía de señalización de la IL-4 puede inhibirse mediante el anticuerpo monoclonal humanizado IgG4 dupilumab, que se une a los receptores IL-4Rα e IL-13 receptor alfa (IL-13Rα).

El ponente señaló que las recomendaciones de la GINA también se aplican durante la pandemia de Corona y que es muy importante tomar regularmente la medicación para el asma tal y como se prescribe [3]. Paralelamente al tratamiento farmacológico, es importante determinar cualquier comorbilidad y factores de riesgo o desencadenantes modificables (por ejemplo, exposición a alérgenos, tabaquismo) y ajustarlos si es necesario.

Congreso: Congreso Médico Davos

Literatura:

1. Leuppi JD: Cómo los biológicos han cambiado la terapia del asma. Prof. Dr. med. Jörg D. Leuppi, Congreso Médico de Davos, 11.02.2022.
2. Leuppi JD, et al: Benralizumab: Targeting the IL-5 receptor in severe eosinophilic asthma. Praxis (Berna 1994) 2019; 108 (7): 469-476.
3. Leuppi J: Novedades en la atención primaria del asma: Práctica 2021; 110(16). DOI:10.1024/1661–8157/a003760.
4. BÄK/KBV/AWMF: Directriz nacional de asistencia sanitaria sobre el asma – 4ª edición, versión 1, 2020; DOI: 10.6101/ÄZQ/000469
5. Bakakos A, Loukides S, Bakakos P: Asma eosinofílica grave. J Clin Med 2019; 8(9): 1375.
6. Kühn M, Dimitriou F, Steiner UC, et al: Respuesta inmunitaria TH2: importancia e influencia terapéutica. Swiss Med Forum 2021; 21(0102): 13-17.
7. Pavlidis S, et al: “T2-alto” en el asma grave relacionado con el eosinófilo sanguíneo, el óxido nítrico exhalado y la periostina sérica. Eur Respir J 2019; 53(1): 1800938.
8. Iniciativa Global para el Asma: Estrategia global para el manejo y la prevención del asma. Actualizada en 2020. https:// ginasthma.org, (último acceso 2202.2022)
9. Price DB, et al: Recuento de eosinófilos en sangre y carga prospectiva anual de la enfermedad asmática: un estudio de cohortes del Reino Unido. Lancet Respirator Med 2015; 3(11): 849-858.
10. Steurer-Stey C: Asma. Directriz medix, actualizada: 11/2021, www.medix.ch (última consulta: 22.02.2022)
11. Asma grave: Los glucocorticoides orales pasan a un segundo plano. Allergo J 2020; 29: 74, https://doi.org/10.1007/s15007-020-2557-7
12. Wang E, et al: Caracterización del asma grave en todo el mundo: datos del Registro Internacional de Asma Grave (ISAR). Tórax 2020; 157: 790-804.
13. Iniciativa Global para el Asma: Estrategia global para el manejo y la prevención del asma. Actualizada en 2021. https://ginasthma.org, (última llamada 2202.2022)

PRÁCTICA GP 2022; 17(3): 26-27