Manifestaciones extraintestinales de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

Este artículo de formación se basa en la serie de formación “IBDmatters”, módulo eLearning 2, “Manifestaciones extraintestinales y comorbilidades” [1,2]. El módulo 1 trató sobre la farmacoterapia de vanguardia, el artículo correspondiente apareció en HAUSARZT PRAXIS 1/2021 [1].

Los principales síntomas de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son la diarrea crónica (>4 semanas), el dolor abdominal, las heces sanguinolentas y la pérdida rápida de peso. La EII es a menudo intermitente, con fases activas que alternan con fases inactivas, y en otros casos existe un curso crónico-activo. La enfermedad de Crohn (MC) y la colitis ulcerosa (CU) son los principales subtipos de EII: son enfermedades sistémicas asociadas a manifestaciones extraintestinales y comorbilidades, además de complicaciones intestinales. Las manifestaciones fuera del tracto gastrointestinal también pueden tener un enorme impacto en la calidad de vida de los pacientes con EII. La cooperación multidisciplinar es esencial para un tratamiento eficaz. El espectro terapéutico disponible en la actualidad abarca desde los fármacos convencionales hasta los productos biológicos de última generación y los inhibidores de JAK. Por definición, la EIM es un proceso inflamatorio fuera del tracto gastrointestinal. A diferencia de la MIE propiamente dicha, las complicaciones extraintestinales son consecuencias de procesos inflamatorios. Algunos ejemplos son la osteoporosis, los cálculos renales, los cálculos biliares y las neuropatías periféricas. Las comorbilidades asociadas a la EII incluyen la psoriasis, el vitíligo, la diabetes mellitus tipo 1 o la enfermedad tiroidea autoinmune.

EIM: Procesos inflamatorios fuera del tracto gastrointestinal

La prevalencia de las manifestaciones extraintestinales (MIE) se sitúa en la literatura entre el 6% y el 47% [3]. Los EIM clásicos incluyen síntomas reumáticos, síntomas oculares, manifestaciones cutáneas y síntomas hepatobiliares. En el 25% de los pacientes con EII, las manifestaciones extraintestinales pueden aparecer antes del diagnóstico, pero en la mayoría de los pacientes se desarrollan durante el curso de la enfermedad subyacente (Fig. 1) [3,4]. La presencia de una manifestación extraintestinal aumenta el riesgo de nuevas EIM [3]. Las formas clásicas de manifestaciones extraintestinales son [5]:

Articulaciones y huesos: espondiloartritis, artritis
Ojos: uveítis , epiescleritis, escleritis
Piel: Eritema nodoso, Pioderma gangrañoso
Hígado: colangitis esclerosante primaria (CEP), hepatitis autoinmune, colangitis biliar primaria

EIM reumatológica: Según los datos del Estudio Suizo de Cohortes de EII, la artritis es la manifestación extraintestinal más frecuente. En la enfermedad de Crohn (MC), la incidencia fue de un tercio de los participantes en el estudio, y en la colitis ulcerosa (CU), de aproximadamente un quinto [6]. El tipo 1 (“pauciarticular”) afecta principalmente a las articulaciones grandes, menos de 5. Clásicamente se ven afectadas las rodillas, el tobillo o la muñeca, a veces también los codos o la cadera. Es importante señalar que estos síntomas suelen producirse en paralelo con la actividad de la enfermedad intestinal y suelen ser autolimitados con resolución en 10 semanas. Otra característica de la artritis de tipo 1 es que a menudo están presentes otros EIM, como el eritema nodoso y la uveítis. Por el contrario, los síntomas de tipo 2 son independientes de la actividad de la enfermedad EII y pueden persistir durante meses o incluso años. Las articulaciones afectadas son principalmente pequeñas, 5 o más en número. Afecta principalmente a pequeñas articulaciones de las manos o los dedos (simétricas o asimétricas). En la práctica clínica, sin embargo, a menudo se ven pacientes con EIM reumatoide con una forma mixta de artritis tipo 1 y tipo 2.

EIM ocular: Las quejas oculares típicas son uveítis, escleritis o epiescleritis. Los síntomas de la uveítis pueden incluir dolor ocular, enrojecimiento de los ojos, mouches volantes, pérdida de visión o una combinación de éstos. La escleritis es una inflamación grave y destructiva de la esclerótica que también puede poner en peligro la visión. La epiescleritis es una inflamación del tejido entre la esclerótica y la conjuntiva, los síntomas incluyen enrojecimiento, hinchazón e irritación del ojo. Se ha informado de que la incidencia del EIM ocular es del 2-29%. Los síntomas pueden manifestarse de forma unilateral o bilateral.

EIM hepatobiliar: Las enfermedades hepáticas autoinmunes (PSC, hepatitis autoinmune, colangitis biliar primaria) en particular se subsumen en el EIM hepatobiliar. Otras complicaciones de la EII pueden ser la esteatosis o la colelitiasis [5]. También hay que tener en cuenta los valores anormales de la función hepática asociados a la medicación para la EII. El EIM hepatobiliar más importante es la colangitis esclerosante primaria (CEP) [7,8]. Para la CU, la prevalencia media se sitúa en torno al 5%, para la MC en torno al 3-4%. Los hombres se ven afectados con más frecuencia que las mujeres. El 90% de los pacientes con CEP padecen EII. El procedimiento de diagnóstico estándar es la resonancia magnética (CPRM), a veces también la CPRE. La medición de las fosfatasas alcalinas también puede ser informativa. En un estudio sueco de cohortes, se descubrió que el 85% de los pacientes con CU y fosfatasas alcalinas séricas elevadas tenían CEP [7]. El prurito y el letargo son síntomas asociados comunes, y alrededor del 40-50% de los pacientes con CEP son asintomáticos en el momento del diagnóstico (edad media: 40-50 años). El CEP es un factor de riesgo importante para el colangiocarcinoma y el cáncer colorrectal. Las estenosis dominantes (¡CAVE!) pueden ser un indicio de colangiocarcinoma.

EIM cutáneas: el pioderma gangraenosum y el eritema nodoso son las EIM cutáneas más comunes. El pioderma gangraenosum es una necrosis cutánea neutrofílica, crónica y progresiva de etiología desconocida que suele producirse en el contexto de una enfermedad sistémica. Al principio, suele haber una pápula, pústula o nódulo eritematoso inflamado. La lesión acaba ulcerándose y se expande rápidamente para formar una base necrótica hinchada con márgenes elevados de color rojo oscuro a lívido. Las úlceras son en su mayoría estériles, no se forman sobreinfecciones bacterianas. El subtipo ulceroso es el más frecuente. En los pacientes de la cohorte suiza de EII, las extremidades se vieron afectadas con mayor frecuencia. Pero también pueden verse afectadas otras localizaciones como el tronco o la cara. Una forma especial de pioderma gangraenosum es la pioestomatitis vegetante, que se manifiesta inguino-axilar y oral. Su aparición es independiente de la actividad de la enfermedad EII, se ha informado de que su prevalencia es del 1-12%, tendiendo a ser más común en la CU. El eritema nodoso se asocia a nódulos o placas rojas, blandas y dolorosas a la presión, especialmente en la región pretibial. Las manifestaciones cutáneas pueden ir precedidas de fiebre, malestar y dolor articular, y a veces estos síntomas acompañantes están presentes al mismo tiempo. El eritema nodoso se produce paralelamente a la actividad de la EII [3].

¿En qué fase de la EII se producen los EIM y cuáles son los factores de riesgo?

Existe un amplio espectro de genes implicados en la EII, ya que más del 50% de los loci de genes asociados a la EII están relacionados con otras enfermedades autoinmunes [9]. En cuanto a los patomecanismos de las manifestaciones extraintestinales (MIE), existen principalmente las dos hipótesis siguientes: 1) Extensión de las respuestas inmunitarias desde el tracto intestinal, por ejemplo la reacción cruzada desencadenada por antígenos microbianos, 2) Procesos inflamatorios independientes debidos a un estado proinflamatorio. El 25% de los EIM se producen de media 5 meses (intervalo: 0-25) antes del diagnóstico de EII, el 75% después [3,10] (Fig. 1 ). La implicación clínica de esto es que los pacientes con síntomas extraintestinales apropiados deberían someterse a un cribado de la EII. También se sabe que la prevalencia de EIM se correlaciona positivamente con la actividad de la enfermedad de EII.

Uno de los factores de riesgo más importantes para la aparición de EIM es la presencia de EII activa. En el Estudio Suizo de Cohortes, la incidencia de artritis entre los pacientes con MC fue del 45% en aquellos con EII activa frente al 31% en aquellos con enfermedad inactiva (p=0,016). Las diferencias relativas a la uveítis (12% frente a 5%, p=0,024) también resultaron significativas [6]. La tabla 1 muestra qué EIM tienden a producirse en paralelo con la EII activa o más bien independientemente de ella [3]. Además de que la EII activa es el mayor factor de riesgo (OR 1,95; IC 95%: 1,17-3,23; p=0,01) de EIM, los antecedentes familiares positivos de EII (OR 1,77; IC 95%: 1,07-2,92; p=0,025) también aumentan la probabilidad de manifestaciones extraintestinales. También se observó una tendencia a que el EIM y el MC afectaran al tracto gastrointestinal superior (zona perianal). No se encontró ninguna asociación entre el tabaquismo y el MIE [6].

Estrategia de tratamiento multidisciplinar para gestionar con éxito la enfermedad

La EII es una enfermedad recidivante y destructiva que, dependiendo de su extensión y gravedad, provoca con el tiempo daños irreversibles en la mucosa intestinal. En consecuencia, los objetivos más importantes del tratamiento de la EII son la remisión clínica, la ausencia de esteroides, la mejora de la calidad de vida, la curación de la mucosa y la prevención de las manifestaciones extraintestinales, así como de las complicaciones a largo plazo. En este sentido, el tratamiento pretende curar los cambios inflamatorios del tracto gastrointestinal de la forma más completa posible. Para el tratamiento de los pacientes con EII que presentan síntomas extraintestinales, es indispensable la cooperación multidisciplinar entre diferentes disciplinas. Para la selección del método de tratamiento adecuado, una regla básica es: aunque haya muchas opciones terapéuticas posibles, primero debe tratarse la actividad de la enfermedad intestinal. Las diferentes opciones de tratamiento se muestran en la tabla 2 [11]. Según los datos actuales, existen diferentes pruebas de eficacia para los distintos EIM y recomendaciones para las distintas terapias sistémicas modernas basadas en estas pruebas (Tab. 3 ). Un análisis de muestras de tejido demostró que en el EIM cutáneo (eritema nodoso, pioderma gangraenoso) interviene el TNF, por lo que los anti-TNF son una buena opción de tratamiento en estos casos [12].

Siempre debe preguntarse por los síntomas reumatológicos en el momento del diagnóstico y durante el curso de la enfermedad inflamatoria intestinal. Si están presentes, primero es necesario aclarar si son o no molestias que se producen en paralelo con la actividad de la enfermedad intestinal. Si es así, la EII subyacente debe tratarse de forma que el EIM se vea influido lo más positivamente posible [11] (Fig. 2) . Para ello pueden utilizarse anti-TNF, alternativamente tofactinib en la CU y ustekinumab o vedolizumab cuando la artritis se manifiesta como EIM. Los AINE sólo deben utilizarse durante poco tiempo. Si los EIM reumatológicos no se producen en paralelo con la actividad de la enfermedad intestinal, pueden utilizarse anti-TNF además de agentes convencionales (sulfasalazina o alternativamente MTX en la artritis) o NSAR a corto plazo, y en la CU, tofacitinib si es necesario. Ustekinumab puede considerarse como un EIM para la artritis. La colaboración interdisciplinar con un reumatólogo es muy recomendable para los pacientes de EII con afectación articular.

En caso de síntomas cutáneos como EIM, es aconsejable la colaboración con un dermatólogo. Sin embargo, en el eritema nodoso, el tratamiento de la EII subyacente también puede conducir a la mejora de los síntomas cutáneos. Para ello, es adecuado el uso de anti-TNF o, si éste no resulta eficaz, es posible cambiar a tofacitinib (sólo CU) [11] (Fig. 3) . En caso necesario, debe considerarse el uso de vedolizumab y ustekinumab. Además, los síntomas cutáneos deben tratarse con esteroides tópicos. En el pioderma gangraenoso, puede considerarse el uso precoz de anti-TNF (infliximab). El cambio a tofacitinib sólo es aconsejable en presencia de inflamación intestinal o contraindicaciones a los anti-TNF y/o si la CU desarrolla una pérdida de eficacia durante el tratamiento con anti-TNF. Se recomienda precaución con respecto al uso de vedolizumab y ustekinumab en pacientes con EII con pioderma gangraenoso, ya que no se dispone de datos suficientes.

La uveítis es la manifestación ocular más frecuente. En un curso leve de uveítis, pueden utilizarse esteroides tópicos, y el tratamiento de la EII subyacente también puede conducir al alivio de la inflamación ocular. Para ello, se indican los biológicos no anti-TNF o “pequeñas moléculas” [11] (Fig. 4) . Si el curso es grave, se requieren esteroides sistémicos, agentes inmunosupresores o anti-TNF. Se recomienda la derivación a un oftalmólogo para las manifestaciones oculares.

En los pacientes con EII y colangitis esclerosante primaria (CEP) deben utilizarse procedimientos estándar, que se resumen en el recuadro [13]. Seguir las recomendaciones de detección y seguimiento adecuadas es extremadamente importante, ya que el CEP aumenta enormemente el riesgo de cáncer colorrectal.

También se recomienda el cribado periódico de la anemia en los pacientes con EII, ya que la anemia es una comorbilidad frecuente [14,15]. Los diagnósticos de laboratorio deben incluir el recuento de eritrocitos (incluido el VCM), el nivel de ferritina, la saturación de transferrina y la PCR. Para los pacientes que se encuentran actualmente en remisión o que sólo padecen una EII leve, estos parámetros deben comprobarse cada 6-12 meses, y para los que padecen una EII activa, cada 3 meses. Los niveles de hemoglobina (Hb) por debajo de 12 g/dl (mujeres) o por debajo de 13 g/dl (hombres) son anemia, que debe tratarse con suplementos de hierro intravenoso [2]. El objetivo es un valor de ferritina >30 ng/ml. Según la directriz ECCO, la terapia de sustitución de hierro debe llevarse a cabo en la EII activa con un nivel de ferri-tin <100 ng/ml.

Mensajes para llevarse a casa

Muchos pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) sufren síntomas asociados a la enfermedad fuera del tracto gastrointestinal.
Las manifestaciones extraintestinales (MIE) clásicas que pueden aparecer asociadas a la EII incluyen dolencias reumatológicas, oculares, cutáneas y hepatobiliares. Esta última incluye la colangitis esclerosante primaria (CEP), que es un importante factor de riesgo de colangiocarcinoma y cáncer de colon. Los EIM más comunes son las dolencias reumatológicas (artritis periférica, espondiloartritis).
Debido a las diversas morbilidades que pueden producirse en diferentes sistemas orgánicos, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn requieren a menudo un enfoque interdisciplinar en términos de diagnóstico y terapia. Las opciones de tratamiento van desde las terapias convencionales hasta las terapéuticas de sistemas modernos, como los productos biológicos y los inhibidores de JAK.
La anemia es una de las comorbilidades más comunes en los pacientes con EII. Por lo tanto, esto también debe aclararse durante los exámenes de seguimiento y, si es necesario, tratarse con terapia de sustitución de hierro.

Literatura:

Biedermann L: Enfermedad inflamatoria intestinal crónica (EII). Farmacoterapia moderna “de vanguardia” – una puesta al día. PRÁCTICA GP 1/2021, 15-19.
Vavricka S, Greuter T: Manifestaciones extraintestinales y comorbilidades. eLearning IBDmatters, Módulo 2, Prof. Dr. med. Stephan Vavricka, PD Dr. med. Thomas Greuter, Presentación de diapositivas, Simposio 2021
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