Mastectomía profiláctica: ¿para qué pacientes es una opción?

La mastectomía profiláctica reduce el riesgo de cáncer de mama en una portadora sana de la mutación BRCA en más de un 95%. Sin embargo, el cribado intensificado es una buena alternativa a la cirugía. Según los datos actuales, la terapia conservadora de la mama es suficiente para una portadora de la mutación. La mastectomía no ha mostrado ningún beneficio en cuanto a supervivencia hasta el momento. Sin embargo, una cosa es cierta: el riesgo de una recidiva contralateral aumenta significativamente en presencia de una mutación BRCA. Por lo tanto, debe discutirse con la paciente una mastectomía contralateral o bilateral. La edad en el momento del primer diagnóstico y el gen afectado deben desempeñar un papel en la decisión. La mastectomía profiláctica en situaciones de alto riesgo sin detección de mutaciones no está indicada. El requisito previo más importante para la actuación médica en cualquier caso sigue siendo una consulta interdisciplinar, detallada e individual con el paciente.

El efecto Jolie: tras la mastectomía profiláctica de la famosa actriz, aumentaron las preguntas de las pacientes y sus familiares. “Hasta diez veces más consultas que antes de la operación de las famosas”, escribió Spiegel en Internet. Pero, ¿para qué pacientes es la mastectomía profiláctica una opción sensata? ¿A qué mujeres debemos ofrecer o incluso recomendar este procedimiento radical?

El carcinoma de mama hereditario sólo representa alrededor del 7-10% de todos los carcinomas de mama. El 90-93% restante son esporádicas, es decir, la enfermedad no se basa en una mutación genética heredable. Aproximadamente la mitad de los carcinomas de mama hereditarios están causados por una mutación en el gen del cáncer de mama (BRCA) 1 ó 2. Los BRCA están localizados en los cromosomas 17 (BRCA1) y 13 (BRCA2) y participan en la reparación del ADN como genes supresores de tumores. Una mutación en uno de los dos genes aumenta el riesgo de cáncer de mama y de ovario en particular. Por ello, esta mutación también se denomina síndrome HBOC (“síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario”). El riesgo de carcinoma de mama a lo largo de la vida para una portadora de la mutación es de hasta el 87% (población general 8%), según la bibliografía, mientras que el riesgo de carcinoma de ovario a lo largo de la vida también aumenta significativamente, un 44%, en comparación con la población general (<1%).

La mutación se hereda de forma autosómica dominante, por lo que aproximadamente el 50% de la descendencia también es portadora de la mutación patológica. La prevalencia de una mutación BRCA es de 1/500-1/1000. Sólo en la población judía asquenazí la prevalencia es significativamente mayor, de 1/50.

¿Qué mujeres deberían recibir ahora asesoramiento genético y posiblemente optar por las pruebas genéticas? Las directrices de la AGO (Grupo de Trabajo de Oncología Ginecológica), la ASCO (Sociedad Americana de Oncología Clínica) y la NCCN (Red Nacional Integral del Cáncer) no difieren significativamente. Debemos prestar atención a las familias en las que tres o más mujeres padecen cáncer de mama, o a las familias en las que dos mujeres padecen la enfermedad y al menos una de ellas es menor de 50 años. También debe aconsejarse a las mujeres de familias en las que se produzcan carcinomas de mama y carcinomas de ovario (en la misma mujer o en mujeres diferentes). Además, se considera que las familias con mujeres con cáncer de mama antes de los 35-40 años tienen un alto riesgo de padecerlo. Son poblaciones de alto riesgo: los hombres con carcinoma de mama, las mujeres con carcinoma bilateral de mama y aquellas con múltiples carcinomas de ovario en la familia.

Portadores sanos de la mutación

“Mi elección médica” es como Angelina Jolie llamó a su decisión de someterse a una mastectomía bilateral profiláctica. Esta intervención reduce el riesgo de cáncer de mama para una portadora sana de la mutación en más de un 95% y consigue posteriormente una reducción del 90% de la letalidad específica del cáncer de mama. El riesgo residual depende del tejido restante de la glándula mamaria y, por tanto, no menos importante, de la experiencia del cirujano. Ya en 2001, Meijers et al. 139 mujeres con una mutación BRCA, 76 de las cuales se sometieron a una mastectomía profiláctica. Los 63 restantes optaron por un cribado intensificado en lugar de la cirugía profiláctica. No se produjo ningún carcinoma de mama en el grupo mastectomizado, mientras que ocho mujeres del grupo de cribado intensificado desarrollaron un carcinoma de mama invasivo. Los autores del estudio concluyeron: “En las mujeres con una mutación BRCA1 o BRCA2, la mastectomía total bilateral profiláctica reduce la incidencia del cáncer de mama a los tres años de seguimiento” [1]. Siguieron otros estudios que subrayaron la eficacia de la mastectomía profiláctica en portadoras sanas de la mutación. El estudio PROSE realizó un seguimiento de 483 mujeres con mutación BRCA con y sin mastectomía profiláctica durante un periodo de 6,4 años. De las 105 mujeres con mastectomía, sólo dos desarrollaron cáncer de mama (1,9%), mientras que en el grupo de control 184 de las 378 mujeres (48,7%) desarrollaron la enfermedad. Esta observación se traduce en una reducción del riesgo mediante mastectomía profiláctica de alrededor del 90% [2].

El mayor estudio sobre el tema de la mastectomía bilateral profiláctica fue publicado en 2010 por Domchek et al. con datos de los años 1974-2008. Se estudiaron 2482 mujeres con mutaciones BRCA. Ninguna de las 247 mujeres que habían optado por la mastectomía profiláctica desarrolló cáncer de mama, mientras que 98 de las 1372 mujeres sin mastectomía sí lo hicieron. En este estudio, también se demostró una reducción del riesgo mediante anexectomía bilateral con respecto al riesgo de carcinoma de mama [3].

En general, la mastectomía profiláctica provoca sin duda la mayor reducción del riesgo y debería ofrecerse a la portadora sana de la mutación. Sin embargo, hay que tener en cuenta el alcance de la intervención quirúrgica y el cambio resultante en la imagen corporal. La mastectomía profiláctica debe realizarse a partir de los 25 años como muy pronto. Una buena alternativa para los portadores sanos de la mutación es, sin duda, intensificar el cribado en el sentido de la prevención secundaria.

¿Es suficiente la terapia conservadora de la mama para las portadoras de mutaciones?

¿Cómo debemos operar a las mujeres que padecen cáncer de mama y son portadoras de una mutación BRCA? ¿Debemos aconsejar la mastectomía en este caso, independientemente del tamaño del tumor? La cuestión del riesgo ipsilateral es controvertida y los estudios no muestran resultados coherentes. Mientras que algunos estudios describían un mayor riesgo de recurrencias tanto ipsilaterales como contralaterales [4], otros estudios mostraban claramente que no hay diferencias en el número de recurrencias ipsilaterales entre las portadoras de la mutación y las mujeres con carcinoma de mama esporádico [5]. El resultado común de los estudios es que no se consigue ninguna ventaja de supervivencia con la terapia local más radical [6].

El riesgo de recurrencia ipsilateral ha sido estudiado, entre otros, por Metcalfe et al. En 2011, se examinaron 396 pacientes con mutación BRCA y carcinoma de mama. El riesgo a 5 años era del 5,8% y a 10 años del 12,9%. La quimioterapia adyuvante, la radioterapia y la anexectomía profiláctica volvieron a mejorar significativamente el riesgo anual, que alcanzó una media del 1,2% [7]. Un metaanálisis de 2014 no muestra diferencias significativas en las recurrencias ipsilaterales en el grupo de portadores de la mutación y el grupo de control. Sólo se reconoce una diferencia tras siete años de seguimiento, por lo que la terapia conservadora de la mama sigue siendo una opción sensata en este caso [8].

Según la actual directriz S3 Cáncer de mama 2012, la terapia del carcinoma de mama asociado a BRCA se basa en las recomendaciones de la directriz para el carcinoma de mama esporádico. La terapia conservadora de la mama como posible buena opción para las portadoras de la mutación se debe principalmente a la alta radiosensibilidad de las células con mutación BRCA [9]. Ciertamente, se trata de una decisión caso por caso. El deseo de una mastectomía bilateral en caso de enfermedad es comprensible independientemente de la situación del estudio y, por lo tanto, también debe discutirse con la paciente.

Mastectomía contralateral como opción adicional

Dado que el riesgo de recidiva ipsilateral no parece aumentar según los estudios actuales, se plantea ahora la cuestión del riesgo de carcinoma contralateral. En un estudio publicado en JCO 2009, se examinaron 2020 portadoras de la mutación BRCA con cáncer de mama entre 1996 y 2008. El riesgo acumulado de carcinoma contralateral fue del 47,4% al cabo de 25 años. El riesgo era incluso 1,6 veces mayor en presencia de una mutación BRCA1 en comparación con las pacientes con una mutación BRCA2 [10]. En particular, una edad temprana de aparición y la presencia de una mutación BRCA1 parecen estar asociadas a un alto riesgo de enfermedad en el lado contralateral. Así, el 62,9% de las mujeres con una mutación BRCA1 también desarrollaron la enfermedad en el lado contralateral si el diagnóstico inicial se realizó antes de los 40 años , mientras que sólo el 19,6% de las mujeres que recibieron el diagnóstico inicial después de los 50 años desarrollaron la enfermedad [10].

Por lo tanto, debe ofrecerse la mastectomía contralateral o bilateral a la paciente enferma con mutación BRCA teniendo en cuenta el riesgo contralateral en todos los casos. Según los estudios disponibles, hay que tener en cuenta la edad de aparición de la enfermedad y el gen afectado.

¿También es útil sin detección de mutaciones?

¿Cómo debe evaluarse el riesgo contralateral sin pruebas de una mutación BRCA? ¿No debería aconsejarse también a las pacientes de familias de alto riesgo sin evidencia de mutación BRCA que se sometieran a una mastectomía profiláctica del lado opuesto? 1996-2010, se realizó el seguimiento de 3580 mujeres de 2793 familias de alto riesgo BRCA negativas. El riesgo acumulado al cabo de 25 años era del 19%, significativamente inferior al de las portadoras de mutaciones BRCA (46 y 36%, respectivamente). Sin embargo, también en este caso el riesgo era significativamente mayor en función de la edad de inicio de la enfermedad. El 29% de las pacientes diagnosticadas antes de los 40 años tuvieron una recurrencia contralateral después de 25 años, en comparación con sólo el 15% de las mujeres diagnosticadas por primera vez después de los 50 años [11]. El riesgo de carcinoma contralateral en el carcinoma de mama familiar no asociado a BRCA es similar al riesgo en el carcinoma esporádico y depende de la edad de aparición. Por lo tanto, la mastectomía profiláctica contralateral no es una prevención recomendada para las pacientes BRCA negativas [11,12].
 

Otro estudio reciente de 2014 investigó la supervivencia global de las pacientes con cáncer de mama con y sin mastectomía profiláctica sin mutación BRCA. El beneficio de la mastectomía contralateral en 20 años fue sólo de <1% [13]. En casos individuales, dependiendo del pronóstico y de los deseos de la paciente, puede considerarse por supuesto una mastectomía profiláctica del lado opuesto a pesar de la mala situación de los datos (Tab. 1) [14].

Literatura:

1. Meijers-Heijboer H, et al: NEJM 2001; 345(3): 159-164.
2. Rebbeck TR, et al: J Clin Oncol 2004; 22(6): 1055-1062.
3. Domchek SM, et al: JAMA 2010; 304(9): 967-975.
4. Garcia-Etienne CA, et al: Ann Surg Oncol 2009; 16(12): 3380-3387.
5. Kirova YM, et al: Breast Cancer Res Treat 2010; 120(1): 119-126.
6. Pierce LJ, et al: Breast Cancer Res Treat 2010; 121(2): 389-398.
7. Metcalfe K, et al: Breast Cancer Res Treat 2011; 127(1): 287-296.
8. Valachis A, Nearchou AD, Lind P: Breast Cancer Res Treat 2014; 144(3): 443-455.
9. Formenti SC, Preston-Martin S, Haffty BG: J Clin Oncol 2000; 18(5): 1159-1160.
10. Graeser MK, et al: J Clin Oncol 2009; 27(35): 5887-5892.
11. Rhiem K, et al: Senologie 2011; 8.
12. Rhiem K, et al: Breast Cancer Res 2012; 14(6): R156.
13. Portschy PR, et al: J Natl Cancer Inst 2014; 106(8): dju160. doi: 10.1093/jnci/dju160
14. Meindl A, et al.: Dtsch Ärztebl Int 2011; 108(19): 323-330.

InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2015; 3(2): 9-11