Las causas de las enfermedades capilares genéticas son múltiples. La identificación del defecto genético causante desempeña un papel importante en la comprensión de los mecanismos biológicos de la enfermedad. A largo plazo, podrán desarrollarse nuevas opciones de tratamiento basadas en ello, según las esperanzas del mundo de la investigación en genética humana. Para los pacientes afectados de alopecia, el esclarecimiento genético molecular proporciona una explicación concluyente de su falta de cabello.
El objetivo principal de los estudios de genética molecular es identificar sistemáticamente los genes responsables de la ausencia de pelo, dilucidar su función y situarlos en redes biológicas para comprender mejor los mecanismos biológicos subyacentes. “A medio plazo, queremos dilucidar la fisiología del crecimiento del pelo y encontrar nuevos enfoques terapéuticos a largo plazo”, afirma la Prof. Dra. med. Regina Betz, del Hospital Universitario de Bonn (D) [1]. El genetista humano espera que una mejor comprensión de las causas conduzca a una mejora de la predicción del riesgo y de las opciones de tratamiento a largo plazo.
Formas monogénicas frente a formas genéticamente complejas de alopecia
“En total, tenemos tres mil millones de letras o nucleótidos en el genoma”, explica el Prof. Betz. El tipo salvaje es la forma no mutada del gen que se da predominantemente en estado silvestre; la variante mutada más rara se denomina alelo de enfermedad o variante de enfermedad. Se sabe que las variantes genéticas pueden influir en la variabilidad interindividual, como el aspecto, la aptitud para algo, el color de la piel, el color o el tipo de pelo, pero también en la tendencia a ciertas enfermedades. La mayoría de las enfermedades son multifactoriales, es decir, son el resultado de la interacción de factores genéticos e influencias medioambientales. El grupo de investigación del Prof. Betz investiga las causas genéticas de diversos trastornos del crecimiento del cabello: alopecias monogénicas, como la hipotricosis simple, la hipotricosis congénita hereditaria tipo Marie Unna y la alopecia universalis congénita, así como las formas complejas, como la alopecia areata o la alopecia androgenética. En la herencia monogénica o simple, como es el caso de la hipotricosis congénita hereditaria tipo Marie Unna con herencia autosómica dominante, sólo un gen es responsable de la expresión del rasgo. Este gen está afectado por una variante patógena y se hereda en un 50% en la siguiente generación. En la herencia autosómica recesiva, como en la alopecia universal congénita, existe un 25% de riesgo de recurrencia/enfermedad. A menudo sólo se ve afectada una generación, por ejemplo los padres son portadores y transmiten la mutación a los hijos, que enferman. En las alopecias monogénicas, la herencia es autosómica dominante o autosómica recesiva. No existe ninguna terapia para estas formas raras de alopecia, pero existe la posibilidad de realizar diagnósticos genéticos moleculares para determinar la causa, aunque ya debe conocerse el gen responsable de la enfermedad. En el caso de un diagnóstico concreto, puede llevarse a cabo una secuenciación de un solo gen; en el caso de muchos genes conocidos y un fenotipo poco claro, un diagnóstico de panel o, si es necesario, un exoma sobre una base de investigación [4].
En la herencia genética compleja, como la alopecia areata (AA), puede observarse una agrupación familiar. Lo más probable es que estas enfermedades estén causadas por la presencia de mutaciones en varios genes simultáneamente en una persona. El resultado es una predisposición a la enfermedad que, bajo la influencia de factores ambientales, puede convertirse en una enfermedad manifiesta. Sin duda, los componentes psicológicos también juegan un factor decisivo en la AA. La elucidación de los factores genéticos moleculares de las enfermedades genéticamente complejas ha progresado rápidamente en los últimos años. Los métodos disponibles hoy en día incluyen estudios de genes candidatos, en los que es posible examinar diferentes variantes de genes; estudios de mapeo fino, en los que se pueden examinar hasta 30 polimorfismos de nucleótido único (SNP) diferentes en una sola reacción; y estudios de asociación de todo el genoma, en los que se examinan las relaciones correlativas entre las variantes genéticas en forma de SNP y las manifestaciones específicas de una enfermedad. Para poder descubrir correlaciones sobrealeatorias, se necesitan muestras de varios miles de personas de prueba debido al gran número de SNP.
La alopecia areata y la alopecia androgenética son las más comunes
La alopecia areata (AA) es la segunda forma más común de pérdida de cabello después de la alopecia androgenética (AGA). Se calcula que el riesgo de desarrollar la enfermedad a lo largo de la vida es del 1-2% en la población general [1]. Se cree que la AA tiene una herencia genéticamente compleja con un gran número de genes que contribuyen a la enfermedad. El riesgo de enfermedad para los familiares de primer grado de una persona afectada es de aproximadamente el 7% para los hermanos, algo menos del 8% para los padres y algo menos del 6% para los hijos.
Todas las investigaciones de genética molecular realizadas hasta la fecha, tanto los estudios de genes candidatos como las investigaciones de todo el genoma, apoyan la hipótesis de una génesis autoinmune de la AA [3]. Hasta ahora, se han identificado un total de 10 regiones genómicas/genes diferentes con importancia en todo el genoma. Cabe destacar la región HLA (región del antígeno leucocitario humano), que muestra una asociación en la gran mayoría de las enfermedades autoinmunes. Además de la región HLA, los genes codificadores de citocinas, incluidos IL-2/IL-21, IL-2RA, IL-13, así como otros genes inmunorreguladores, incluido CTLA4, muestran una asociación con la AA [3]. A pesar de los loci génicos identificados, no existen mutaciones definitivas en estos loci génicos y, en consecuencia, no hay diagnósticos rutinarios actuales para investigar los factores genéticos de la AA [1].
La alopecia androgenética masculina (AGA) también se denomina caída del cabello hormonal hereditaria y es la forma más común de caída del cabello. La AGA es también una de las enfermedades genéticamente complejas. Hasta ahora, se han identificado un total de doce loci genéticos contribuyentes en los cromosomas 2, 3, 5, 7, 12, 17, 18, 20 y X con la ayuda de estudios de genética molecular. El único gen que se sabe que contribuye a la AGA es el gen receptor de andrógenos situado en el cromosoma X. Con la ayuda de los análisis de expresión en el tejido del folículo piloso humano, también pudieron sugerirse posibles genes candidatos en otros loci de riesgo en 2q35 (WNT10A), 2q37.3 (HDAC4), 7p21.1 (HDAC9) y 12p12.1 (ITPR2) [3]. El hallazgo en 2q35 resultó ser especialmente prometedor. Aquí se pudo demostrar por primera vez un efecto regulador de una variante de riesgo de AGA sobre la expresión del gen candidato WNT10A. Se sabe más bien poco sobre la genética de la caída congénita del cabello en las mujeres. Parece que los loci génicos son muy diferentes de los de la AGA masculina.
Tanto en la AA como en la AGA puede rastrearse la herencia genéticamente compleja, pero aún no es posible realizar diagnósticos rutinarios.
Literatura:
- Betz R: “Nacidos para ser calvos – genética de las enfermedades capilares”. Congreso DDG, 15.04.2021.
- www.humangenetics.uni-bonn.de/de/forschung/forschungsprojekte/haarlosigkeit-ausfall/androgenetische-frau
- www.humangenetics.uni-bonn.de/de/forschung/forschungsprojekte/haarlosigkeit-ausfall/kreisrunder-haarausfall
- www.humangenetics.uni-bonn.de/de/forschung/forschungsprojekte/haarlosigkeit-ausfall/monogene-allopezien
Para saber más:
- Tipo salvaje (1er párrafo): https://irihs.ihs.ac.at/id/eprint/5547/1/Lang-et-al-2020-Neue-Anwendungen-der-DNA-Analyse-Technikfolgenabschaetzung-E-Book.pdf
- Las enfermedades son multifactoriales (1er párrafo): Ludwig KU, et al.: El papel de las variantes raras en las enfermedades comunes. medgen 2019 – 31: 212-221
- https://doi.org/10.1007/s11825-019-0246-2
- SNPs (1er párrafo): https://toolbox.eupati.eu/glossary/genomweite-assoziationsstudie/?lang=de
PRÁCTICA GP 2021; 16(12): 42-43
