La genética del cáncer de mama se ha convertido en un aspecto fundamental de la gestión del tratamiento. Influye en las recomendaciones de cribado, seguimiento, profilaxis y terapia para las mujeres portadoras de un gen germinal de susceptibilidad al cáncer de mama. También ayuda a identificar subgrupos de pacientes con diferente pronóstico o diferente respuesta a la terapia.
Las variantes patogénicas en los genes de susceptibilidad al cáncer de mama (CB) representan el factor de riesgo hereditario más fuerte para el desarrollo de la enfermedad, especialmente en el contexto del cáncer de mama de aparición temprana (CBE). De hecho, alrededor del 10-20% de los casos de EOBC son hereditarios. En consecuencia, las personas con antecedentes personales o familiares de cáncer de mama, ovarios, próstata o páncreas pueden beneficiarse de una evaluación del riesgo hereditario para determinar su propio riesgo y el de sus familiares de padecer estos cánceres y otros relacionados. En este contexto, se examinaron 75 muestras tumorales de una cohorte de pacientes polacas con CB con resultados negativos para mutaciones dirigidas del gen 1 de susceptibilidad al cáncer de mama (BRCA1). Se secuenciaron todas las regiones codificantes de los genes BRCA1/2 mediante secuenciación de nueva generación (NGS), con detección de nueve variantes patogénicas y seis variantes de significado desconocido (VUS). Sin embargo, los autores también se centraron en los aspectos metodológicos de la NGS y destacaron las diferencias en los archivos VCF derivados del mismo archivo FASTQ. Por tanto, concluyeron que esta observación podría influir potencialmente en la identificación e interpretación de variantes.
Decisión terapéutica individual
Además, estudios recientes han demostrado que el estado de la línea germinal BRCA1/2 es clínicamente relevante en la selección de la terapia para pacientes a las que ya se ha diagnosticado CB. De hecho, el estado BRCA predice la respuesta a la quimioterapia basada en platino, así como a los inhibidores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP). Esto pone de relieve la capacidad de estas intervenciones para inhibir las vías de reparación del ADN. Desde una perspectiva quirúrgica, la reducción quirúrgica del riesgo sigue siendo una herramienta eficaz en el arsenal terapéutico para muchas mujeres con predisposición genética. Sin embargo, los riesgos iniciales de BC y BC contralateral deben identificarse claramente para adecuar las estrategias de reducción de riesgos y el momento ideal, también de acuerdo con las preferencias personales de la paciente. Aunque se ha establecido el beneficio para la supervivencia de la mastectomía bilateral profiláctica, cada vez es mayor la seguridad oncológica de la mastectomía conservadora del pezón como procedimiento de reducción del riesgo en pacientes con mutación BRCA, con bajas tasas de nuevos CB, bajas tasas de complicaciones postoperatorias y alta satisfacción y calidad de vida postoperatoria.
Otras variantes genéticas con riesgo medio o alto de cáncer de mama
Además del BRCA1/2, las variantes patogénicas en otros genes de riesgo alto a intermedio como la proteína tumoral p53 (TP53), el socio y localizador del BRCA2 (PALB2), el homólogo de la fosfatasa y la tensina (PTEN), la quinasa de punto de control 2 (CHEK2) y la mutación de la ataxia telangiectasia (ATM) son responsables de un porcentaje menor de cánceres de BC y, en algunos casos, de cánceres de ovario, próstata o páncreas.
La ATM está especialmente implicada en el control del ciclo celular, la apoptosis, el estrés oxidativo y el mantenimiento de los telómeros, y su papel como factor de riesgo para el desarrollo del cáncer está bien establecido. Estudios recientes han confirmado que algunas variantes de ATM se asocian a enfermedad de grado intermedio y alto, a una mayor tasa de metástasis en los ganglios linfáticos, a la positividad de HER2 y al desarrollo de un tumor mamario contralateral. También se investigaron las características clinicopatológicas del CB derivado de una mutación ATM y de la quinasa de punto de control 2 (CHEK2). Se identificaron un total de 19 portadores de mutaciones ATM y 17 portadores de mutaciones CHEK2 asociadas a 46 BC diferentes. Se observó una elevada tasa de tumores bilaterales en las portadoras de mutaciones ATM (26,3%) y CHEK2 (41,2%). Mientras que el 64,3% de los tumores con mutación CHEK2 eran de tipo luminal A, el 56,2% de los tumores con mutación ATM eran de tipo luminal B/HER2 negativos. Además, el 21,4% de los tumores invasivos asociados a CHEK2 tenían un histotipo lobular. Aproximadamente una cuarta parte de todos los CB relacionados con ATM y un tercio de los CB relacionados con CHEK2 eran carcinomas in situ, y más de la mitad de los CB relacionados con ATM y CHEK2 se diagnosticaron en el estadio I-II. Las características biológicas y clínicas de los tumores asociados a ATM y CHEK2 pueden ayudar a mejorar el diagnóstico, el pronóstico y los enfoques terapéuticos dirigidos.
Corregir las mutaciones de la secuencia de ADN
Entretanto, se han identificado diferentes mutaciones causantes de la enfermedad, pero la terapia sigue dirigiéndose a menudo a intervenir en una vía metabólica desviada en lugar de corregir la mutación en la secuencia del ADN. Aquí, las repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas (CRISPR)/Cas9 podrían utilizarse para la identificación y validación de dianas genómicas con potencial tumorigénico. CRISPR/Cas9 supera a sus predecesores en sencillez, eficacia y asequibilidad. Sin embargo, tanto el conocimiento preciso de las variantes patógenas como la optimización del propio sistema son esenciales para su uso convencional.
Para saber más:
- Criscitiello C, Cortie C: Genética del cáncer de mama: diagnóstico y tratamiento. Genes (Basilea) 2022; 13(9): 1593.
- Siddig A., Tengku Din T.A.D.A., Mohd Nafi S.N. et al. Genes 2021; 12:372.
- Szczerba E, Kamińska K, Mierzwa T, et al: Genes 2021; 12: 519.
- Berger ER, Golshan M: Genes 2021; 12: 1371.
- Rocco N, Montagna G, Criscitiello C, et al: Genes. 2021; 12:253
- Nicolosi P, Ledet E, Yang S, et al: JAMA Oncol 2019; 5: 523-528.
- LaDuca H, Polley EC, Yussuf A, et al: Genet Med 2020; 22: 407-415.
- Shindo K, Yu J, Suenaga M, et al: J Clin Oncol 2017; 35: 3382-3390.
- Kurian AW, Bernhisel R, Larson K, et al: JAMA 2020; 323: 995-997.
- Stucci LS, Internò V, Tucci M, et al: Genes 2021; 12: 727.
- Parenti S, Rabacchi C, Marino M, et al: Genes 2021; 12: 136.
- Nallanthighal S, Heiserman JP, Cheon DJ: Front Cell Dev Biol 2019; 7: 86.
- Chang JW, Kuo WH, Lin CM, et al: Oncogene 2018; 37: 4137-4150.
- Martínez-Galán J, Torres-Torres B, Núñez MI, et al: BMC Cancer 2014; 14: 59.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2023; 11(2): 36
