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Melanoma con o sin mutación BRAF: nuevas terapias en proyecto

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  • 4 minuto leer

Los datos de dos ensayos de fase III (ambos del grupo de investigación dirigido por la doctora Caroline Robert, del Instituto Gustave Roussy de Villejuif, París) publicados a principios de este año ilustran la rápida evolución en el campo del melanoma maligno. El nivolumab y la terapia combinada de dabrafenib y trametinib podrían estar pronto disponibles para los pacientes con melanoma metastásico. El nivolumab también muestra buenos resultados en el BRAF de tipo salvaje, mientras que la combinación supone una mejora para los casos mutados.

Un melanoma metastásico refractario al ipilimumab responde mejor a la administración de nivolumab que a la quimioterapia, eso es seguro. La cuestión de si el nivolumab también aporta un beneficio en pacientes con melanoma avanzado no tratados previamente se ha investigado ahora en fase III. El estudio asociado, denominado CheckMate 066, apareció en el New England Journal of Medicine a principios de este año (en línea desde noviembre) y atrajo la atención principalmente porque fue el primer ensayo aleatorizado de fase III que demostró un beneficio para la supervivencia del bloqueo de PD1 [1]. El preparado está aprobado en EE.UU. desde finales de diciembre de 2014. En la UE (y también en Suiza), la aprobación para el melanoma avanzado probablemente no tardará en llegar.

El bloqueo de PD1 prolonga la vida

El nivolumab es un anticuerpo anti-PD1 (“proteína de la muerte celular programada 1”). El bloqueo provoca un aumento de la defensa antitumoral de las células T. En el estudio participaron 418 pacientes sin tratamiento previo con melanoma metastásico en estadio III o IV (sin mutación de BRAF). Recibieron nivolumab o el agente quimioterapéutico estándar de primera línea dacarbazina en el momento del diseño del estudio (2012). La dosis fue de 3 mg/kgKG cada quince días en el brazo de nivolumab y de 1000 mg/m2 cada tres semanas en el brazo de dacarbazina. Se utilizó placebo para compensar las diferentes frecuencias de tratamiento, lo que hizo posible el cegamiento. El criterio de valoración primario fue la supervivencia global (SG). Además, se recogieron la supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta (según los criterios RECIST 1.1).

En cuanto a los datos concretos: el 72,9 frente al 42,1% (nivolumab frente a dacarbazina) de los pacientes seguían vivos (SG) al cabo de un año , lo que representa una notable reducción del 58% del riesgo de muerte (HR 0,42; IC del 99,79%: 0,25-0,73; p<0,001). La mediana de la SLP fue de 5,1 frente a 2,2 meses. De este modo, el anticuerpo redujo el riesgo de progresión o muerte en un 57% (HR 0,43, IC 95% 0,34-0,56; p<0,001). La tasa de respuesta objetiva fue del 40 frente al 13,9%. Así, la probabilidad de respuesta fue cuatro veces mayor con nivolumab que con dacarbazina (odds ratio 4,06; p<0,001). Los resultados fueron coherentes en todos los subgrupos preespecificados.

La fatiga (20%), las náuseas (16,5%) y el prurito (17%) se observaron con frecuencia con el inhibidor de los puntos de control inmunitarios. Los acontecimientos adversos de grado 3 y 4 fueron menos frecuentes con nivolumab, produciéndose en el 11,7 frente al 17,6% (dacarbazina) de los casos. Además, menos pacientes interrumpieron la terapia en el grupo de nivolumab que en el de quimioterapia.

Combinación: ¿dos más fuertes que uno?

Mientras que el CheckMate 066 se centró en pacientes con BRAF de tipo salvaje, que constituyen aproximadamente el 60% de todos los pacientes con melanoma, otro estudio publicado en enero de 2015 se centró en el otro 40% aproximadamente con mutación BRAF V600. Estos pacientes se benefician de las dos sustancias Vemurafenib (Zelboraf®) y Dabrafenib (Tafinlar®), que también están aprobadas en Suiza. Ambos han demostrado su eficacia en numerosas ocasiones.

En el ensayo de fase III, la atención se centró ahora en la combinación de dabrafenib y el inhibidor de MEK trametinib, que ya está aprobado en varios países pero no en Suiza [2]. Se incluyeron 704 pacientes no tratados previamente con melanoma metastásico avanzado en estadio IIIC/IV y mutación BRAF V600 (90% con V600E y 10% con V600K). Recibieron la combinación (dabrafenib 2× 150 mg/d, trametinib 1× 2 mg/d) o monoterapia con vemurafenib a la dosis estándar (2× 960 mg/d). El criterio de valoración primario fue la supervivencia global.

El análisis provisional previsto de la SG mostró que el 72 frente al 65% (combinación frente a vemurafenib) de los pacientes estaban vivos al cabo de un año. Esto corresponde a una reducción significativa del riesgo del 31% con la combinación (HR 0,69, IC 95% 0,53-0,89; p=0,005). La mediana de la SLP fue de 11,4 frente a 7,3 meses, lo que supone de nuevo una reducción relevante del 44% en la probabilidad de progresión/muerte (HR 0,56, IC 95% 0,46-0,69, p<0,001). La tasa de respuesta objetiva fue del 64 frente al 51%, la diferencia fue significativa.

El número de efectos secundarios graves y de interrupciones del tratamiento fue comparable en los dos grupos de estudio. Un efecto secundario no mortal pero preocupante de los inhibidores de BRAF son los tumores cutáneos secundarios. La combinación funcionó mejor que la monoterapia con respecto a este efecto secundario: sólo se observaron carcinomas cutáneos de células escamosas y queratoacantomas en el 1% de los pacientes de la combinación de tratamiento, pero en el 18% de los pacientes del grupo de vemurafenib.

Sin embargo, el principal problema de los inhibidores de la cinasa, solos o combinados, es y sigue siendo el desarrollo de resistencias. Aparentemente es el precio a pagar por una respuesta y remisión rápidas. Por ello, no es de extrañar que los esfuerzos de investigación en este campo sean grandes. Aún no se vislumbra una solución a largo plazo. A pesar del bajón, la prolongación de la vida útil en combinación es notable y supone un avance decisivo en la terapia del melanoma con mutación de BRAF, sobre todo porque el beneficio no tuvo que comprarse con un aumento de la toxicidad.

Literatura:

  1. Robert C, et al: Nivolumab en melanoma no tratado previamente sin mutación BRAF. N Engl J Med 2015; 372: 320-330.
  2. Robert C, et al: Mejora de la supervivencia global en el melanoma con la combinación de dabrafenib y trametinib. N Engl J Med 2015; 372: 30-39.

PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2015; 25(2): 19-20

Autoren
  • Andreas Grossmann
Publikation
  • DERMATOLOGIE PRAXIS
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