Los DOAK influyen en las pruebas rutinarias de coagulación en una medida que varía en función de la sustancia, el momento de la medición y el sistema de prueba utilizado. Sin embargo, de ello no puede derivarse una afirmación sobre la fuerza de la anticoagulación, que es lo habitual para los anticoagulantes convencionales; para ello se requiere una prueba calibrada para el DOAK respectivo. En nuestra experiencia, los métodos de elección son las modificaciones del tiempo de trombina para el dabigatrán y las pruebas cromogénicas antifactor Xa para los antagonistas del factor Xa (rivaroxabán, apixabán, edoxabán). No existe un rango objetivo de efecto anticoagulante. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de falsificación de otros parámetros de coagulación.
Los anticoagulantes dabigatrán etexilato (Pradaxa®), rivaroxabán (Xarelto®), apixabán (Eliquis®) y edoxabán (Lixiana®), que siguen denominándose con frecuencia “nuevos” anticoagulantes, son anticoagulantes orales directos (DOAK) que no dependen de la mediación de la antitrombina para su efecto. Por el contrario, las heparinas no fraccionadas y de bajo peso molecular, el heparinoide danaparoide (Orgaran®) y el pentasacárido fondaparinux (Arixtra®) sólo son eficaces en presencia de antitrombina, es decir, de forma indirecta. Los antagonistas de la vitamina K (AVK) como el fenprocumón (Marcoumar®) o el acenocumarol (Sintrom®) interfieren a su vez en la síntesis dependiente de la vitamina K de ciertos factores de coagulación.
Los DOAK se utilizan cada vez más para la profilaxis y la terapia del tromboembolismo. En consecuencia, las cuestiones relativas a la manipulación de estas sustancias en situaciones complejas cobran cada vez más importancia. A continuación, se presentarán los métodos de laboratorio utilizados habitualmente para medir su efecto y las indicaciones para su uso.
¿Cuándo interesa medir el efecto anticoagulante?
Los DOAK disponibles actualmente pertenecen a dos clases de sustancias (tab. 1):
- Antagonistas orales directos de la trombina (factor IIa) con el dabigatrán etexilato (Pradaxa®) como único representante hasta el momento.
- Antagonistas orales directos del factor Xa. De esta clase están disponibles en Suiza el rivaroxabán (Xarelto®), el apixabán (Eliquis®) y el edoxabán (Lixiana®).
El espectro de indicaciones aprobadas incluye actualmente la profilaxis de la tromboembolia tras la cirugía de sustitución total de cadera y rodilla, la profilaxis de la embolia en la fibrilación auricular no valvular y la terapia y profilaxis secundaria de la tromboembolia venosa, pero no la profilaxis de la tromboembolia en pacientes de cirugía médica o general ni en pacientes con prótesis valvulares cardíacas mecánicas (tab. 2).
Dado que la farmacocinética y la farmacodinámica de los DOAc son muy predecibles y el potencial de interacciones farmacológicas es comparativamente bajo, se administran según un esquema de dosificación fijo. La monitorización de su efecto anticoagulante, como es esencial para los AVK, no suele ser necesaria, pero puede ser de interés en determinadas circunstancias [1]:
- Procedimientos e intervenciones de corta duración si la última medicación se tomó hace menos de 24 horas (más tiempo si es necesario en caso de deterioro de la función renal).
- Gestión perioperatoria
- Antagonización del efecto anticoagulante
- Sangrado
- Extremos del peso corporal
- Deterioro de la función renal
- Sospecha de sobredosis
- Sospechas de interacciones medicamentosas
- Aparición de trombosis o hemorragias bajo una terapia adecuada.
En nuestra opinión, la medición no es adecuada para comprobar el cumplimiento, aunque sólo sea por la corta vida media de las nuevas sustancias (tab. 1).
Interpretación de la medición
A la hora de interpretar los valores medidos, hay que tener en cuenta varios puntos:
- No existe un intervalo objetivo, como es habitual para la anticoagulación con AVK o heparinas, para los DOAK.
- Las pruebas rutinarias de coagulación como el Quick/INR, el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) y el tiempo de trombina se ven influidas por los DOAK en diversos grados; sin embargo, esto no permite cuantificar su efecto anticoagulante. También pueden falsificarse otros parámetros de coagulación. La naturaleza y la fuerza de estas influencias son variables y están determinadas en gran medida por el punto de acción de la droga, el intervalo entre su última ingestión y la extracción de sangre, y los reactivos y sistemas de prueba utilizados. Es aconsejable evaluar este último punto en las condiciones del propio laboratorio.
- Tiempo de medición: Para la medición de la concentración plasmática máxima de un DOAK, la muestra de sangre debe tomarse unas tres horas después de tomar el medicamento (tab. 1), para la medición del nivel valle después de 12-24 horas. Naturalmente, el efecto sobre las pruebas de coagulación es mayor en el momento de máxima concentración plasmática.
Dabigatrán etexilato
Como antagonista directo de la trombina, el dabigatrán tiene el mayor efecto sobre el tiempo de trombina de las pruebas rutinarias, seguido del aPTT y, en menor medida, también del Quick/INR. A una concentración plasmática de dabigatrán de 100 ng/ml, cabe esperar una prolongación del tiempo de trombina y del aPTT, mientras que el valor Quick suele seguir en el rango normal. Estas influencias varían en función del reactivo utilizado [2]. Un ejemplo de reactivo aPTT comparativamente sensible es el Pathromtin SL®.
Las pruebas más comunes para cuantificar el efecto del dabigatrán se basan en modificaciones del tiempo de trombina calibradas con estándares de concentración de dabigatrán. Son sensibles en el intervalo de concentración entre 50-1000 ng/ml. Un ejemplo de prueba disponible en el mercado es el ensayo Hemoclot®.
El tiempo de trombina rutinario es adecuado como prueba sensible para excluir una concentración significativa de dabigatrán. Puede utilizarse para orientarse si no se dispone de una prueba cuantitativa (Tab. 3).
Dado que el tipo más común de medición del fibrinógeno según Clauss representa metódicamente una modificación del tiempo de trombina, éste también se ve influido por el dabigatrán.
Esto puede provocar una prolongación del tiempo de coagulación y, en consecuencia, una subestimación de la concentración de fibrinógeno.
Los métodos de medición de la antitrombina que utilizan la inhibición de la trombina como criterio de valoración también pueden verse influidos por el dabigatrán (sobreestimación de los niveles de antitrombina). Por el contrario, los métodos basados en la inhibición del factor Xa no están falseados.
Rivaroxaban, apixaban, edoxaban
El nivel plasmático máximo se mide entre dos y cuatro horas después de la ingesta (tab. 1). Además de la prueba Quick y el INR, los antagonistas directos del factor Xa también influyen en menor medida en el aPTT, pero sobre todo, por supuesto, todos los métodos antifactor Xa, como los utilizados para controlar las heparinas no fraccionadas o de bajo peso molecular. A diferencia del dabigatrán, los antagonistas del factor Xa no afectan al tiempo de trombina [3] (Tab. 3).
El grado de afectación de la prueba Quick y del INR puede variar considerablemente en función del sistema de prueba y del reactivo de tromboplastina. Un ejemplo de reactivo comparativamente sensible es Neoplastin®, otro menos sensible es Innovin®.
Los métodos más comunes para cuantificar el efecto anticoagulante, que se correlacionan mejor con la concentración plasmática, son las pruebas cromogénicas anti-factor Xa, como las que también se utilizan para las heparinas. Éstos se calibran utilizando estándares de concentración que también están disponibles comercialmente (por ejemplo, de Hyphen Biomed, Technoclone o Stago).
Si no se dispone de un método anti-factor Xa cuantitativo y calibrado específicamente, un método anti-factor Xa de rutina (heparina) es adecuado como prueba de orientación y exclusión (Tab. 3).
Como ya se ha mencionado, el tiempo de trombina no se ve influido por los antagonistas directos del factor Xa; por lo tanto, esto también se aplica a la medición del fibrinógeno según Clauss. Las pruebas de antitrombina que utilizan la inhibición de la trombina como criterio de valoración tampoco se ven afectadas – las que tienen un criterio de valoración antifactor Xa, sin embargo, pueden dar lugar a una sobreestimación de los niveles de antitrombina.
Otras pruebas dependientes del factor X también pueden ser falsificadas [4]:
- El tiempo de veneno de víbora de Russel diluido (dRVVT) como prueba de un anticoagulante lúpico puede ser falsamente patológico.
- Las pruebas de resistencia a la proteína C activada (resistencia APC en la mutación del factor V Leiden) pueden ser falsamente normales.
- Las pruebas que miden la función de la proteína C y la proteína S pueden ser falsamente normales.
Si es necesario, la medición debe repetirse después de interrumpir la terapia anticoagulante o en el momento en que se alcance un nivel plasmático mínimo del antagonista del factor Xa entre 12 y 24 horas después de la última toma. Dado que a menudo no se informa al laboratorio de si se está tomando un anticoagulante cuando se solicitan los análisis y, en caso afirmativo, cuál y en qué intervalo desde la toma de la muestra, nuestro laboratorio siempre mide la actividad antifactor Xa de los parámetros críticos para garantizar la validez del resultado.
Literatura:
- Baglin T, et al: Medición de los inhibidores orales directos de la trombina y el factor Xa: una recomendación del Subcomité de Control de la Anticoagulación del Comité Científico y de Normalización de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia. J Thromb Haemost 2013; 11: 756-760.
- Harenberg J, et al.: Determinación de dabigatrán en muestras de plasma humano. Semin Thromb Hemost 2012; 38: 16-22.
- Mani H, et al: El rivaroxaban influye de forma diferencial en los ensayos de coagulación global ex vivo en función del tiempo de administración. Thromb Haemost 2011; 106: 156-164.
- Hillarp A, et al: Efectos del inhibidor oral directo del factor Xa rivaroxaban en ensayos de coagulación de uso común. J Thromb Haemost 2011; 9: 133-139.
PRÁCTICA GP 2015; 10(9): 27-29
