Los estudios inmunopatológicos han demostrado que no sólo las células T desempeñan un papel en las reacciones a fármacos, especialmente en la AGEP, sino que también están implicadas las citocinas IL36 y otros mediadores. Estos hallazgos son relevantes para el futuro desarrollo de estrategias de prevención y opciones de tratamiento específicas para la AGEP.
La pustulosis exantemática generalizada aguda (PEAG) se caracteriza por numerosas pústulas en la piel eritematosa, acompañadas de fiebre y neutrofilia en la sangre. Se cree que el patomecanismo de la AGEP es que el fármaco se une a una proteína como hapteno y se presenta en las células presentadoras de antígenos tras ser captado y procesado por las moléculas del CMH. Los complejos hapteno-proteína son reconocidos por receptores específicos de células T, lo que provoca la activación de las células inmunitarias y la migración hacia la piel. Estudios anteriores se han centrado en la implicación de células T específicas, pero la fisiopatología exacta de la AGEP y los mecanismos de la inflamación neutrofílica aún no se han dilucidado por completo.
IL-36γ sobreexpresada en pacientes con AGEP
En la reunión anual de este año de la SGDV, el Dr. Dr. sc. nat. Barbara Meier-Schiesser, de la Clínica Dermatológica del Hospital Universitario de Zúrich [1], sobre un proyecto de estudio actual que demuestra que la interleucina36 (IL36) desempeña un papel importante en la patogénesis de la AGEP. Provoca el aumento de la secreción de IL8 y, por tanto, el reclutamiento de neutrófilos y la formación de pústulas. En el marco del estudio presentado, primero se llevó a cabo una gran matriz de expresión génica y la secuenciación del ARN. Se observaron claras diferencias entre el perfil de expresión génica de la piel lesional en la AGEP, el exantema maculopapular y la piel normal. El AGEP mostró en particular una regulación al alza de los genes del sistema inmunitario innato y en menor medida de los genes del sistema inmunitario adaptativo. Estos datos pudieron confirmarse mediante pruebas serológicas. El análisis de las muestras de sangre de los pacientes con AGEP mostró que especialmente la IL6, la IL8 y la IL36 presentaban niveles significativamente aumentados en comparación con el grupo de control.
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Detección de mutaciones en el gen IL-36RN Un grupo de investigación dirigido por el Dr. med. Dr. sc. nat. Barbara Meier-Schiesser, de la Clínica Dermatológica del Hospital Universitario de Zúrich, descubrió que, entre otras cosas, la secreción de IL-36γ por monocitos/macrófagos y queratinocitos en el contexto de una reacción de intolerancia inducida por fármacos desempeña un papel clave en la patogénesis de la AGEP. Este hallazgo se basa en la constatación de que las mutaciones en IL-36RN, un gen que codifica el antagonista del receptor de IL36, son más frecuentes en los enfermos de AGEP y en los pacientes con psoriasis pustulosa. Se observó que las citocinas IL36, en particular la IL-36γ de los queratinocitos y los macrófagos, estaban reguladas al alza en las muestras de piel lesional de los pacientes con AGEP. Dicha sobreexpresión de IL-36γ no se observó en pacientes con erupción maculopapular inducida por fármacos. In vitro, se pudo detectar una secreción de IL-36γ inducida por fármacos específicos de AGEP en la que estaba implicado el receptor Toll-4. |
Polimorfismos genéticos identificados
Posteriormente, se llevó a cabo el procedimiento de ensayo in vitro ELISpot. Todos los sujetos tenían un historial de AGEP de al menos seis semanas. Las células inmunitarias, denominadas PBMC (células mononucleares de sangre periférica), se aislaron de muestras de sangre de los participantes en el estudio y se trataron con el fármaco desencadenante. Posteriormente, se midieron varias citocinas. Se demostró que la IL36-γ y la IL1-β, aumentaban ya al cabo de unas horas. “Después quisimos explorar qué células del conjunto de PBMC son las impulsoras de la inflamación, así que dividimos las células en monocitos CD14 positivos y células T CD3 positivas”, explica el ponente. En un principio, supusieron que no debería producirse ninguna reacción porque se necesitan ambos tipos de células, afirma la Dra. Meier-Schiesser. Sin embargo, resultó que los monocitos por sí solos mostraron una secreción de citoquinas muy fuerte. También descubrieron por casualidad que el control positivo LPS (agonista del receptor tipo Toll-4) provocaba una secreción muy fuerte de IL36 e IL1-β, y en mucha mayor medida en el AGEP que en el grupo de control. “Por esta razón, nos preguntamos si no habría algo mal en la vía de señalización del receptor tipo Toll y el NF-kappa-b”. Teniendo esto en cuenta, los investigadores investigaron si se podía medir una regulación al alza de los genes, pero ésta no fue detectable ni en la piel ni en el suero. Por ello, en colaboración con el Prof. Dr. med. Alexander Navarini, Jefe de Dermatología del Hospital Universitario de Basilea [3], se analizó una gran base de datos de pacientes con AGEP en relación con los genes que desempeñan un papel en esta vía de señalización. La Dra. Meier Schiesser descubrió dos polimorfismos en el gen del receptor 4 tipo Toll que eran significativamente más prevalentes en los pacientes con AGEP en comparación con la población normal (20% frente a <5%). Como se sabe que no todos los polimorfismos genéticos tienen un significado, se llevaron a cabo experimentos funcionales adicionales. Uno de ellos consistió en bloquear el receptor tipo Toll-4 y otras proteínas adaptadoras con anticuerpos e inhibidores y tratarlos con el fármaco. De hecho, esto bloqueó la respuesta inmunitaria.
Posibles implicaciones de estos resultados de investigación para el futuro tratamiento específico de los pacientes con AGEP: Una nueva estrategia terapéutica podría consistir en abstenerse de dispensar determinados fármacos a una población de alto riesgo basándose en una medición de los polimorfismos, señaló. Además, los fármacos dirigidos con un inicio de acción rápido y una semivida corta podrían utilizarse como opción terapéutica alternativa en cursos graves. El uso de productos biológicos, cuyo efecto es retardado, es más bien inadecuado para la AGEP. En la actualidad, los esteroides siguen siendo la terapia estándar en la práctica clínica.
Fuente: SGDV 2020
Literatura:
- Meier-Schiesser B, et al: Los fármacos culpables inducen una sobreexpresión específica de IL-36 en la pústulosis exantemática generalizada aguda. J Invest Dermatol 2019; 139(4): 848-858.
- Meier-Schiesser B: Comunicaciones libres: Pustulosis exantemática aguda generalizada: ¿no es sólo una enfermedad impulsada por las células T? SGDV 2020, Livestream, 18.09.2020.
- Hospital Universitario de Basilea, Prof. Dr. med. Alexander Navarini, www.unispital-basel.ch
DERMATOLOGIE PRAXIS 2020; 30(6): 53 (publicado el 8.12.20, antes de impresión).
