No sólo el ibrutinib atrae la atención

Para los pacientes con leucemia linfocítica crónica refractaria o recidivante, se están investigando actualmente diversos agentes que muestran resultados prometedores. En el congreso de la EHA celebrado en Milán, la atención se centró en el inhibidor de la quinasa ibrutinib y en el inhibidor de BCL-2 ABT-199. Ambos muestran altas tasas de respuesta con un perfil de seguridad controlable.

(ag) En la leucemia linfocítica crónica (LLC), el proceso de apoptosis no se desarrolla con normalidad. Las células CLL sobreexpresan la denominada proteína BCL-2. BCL-2 es a su vez antiapoptótico. Así, la sobreexpresión en las células cancerosas favorece el crecimiento tumoral y la inhibición de BCL-2 conduce a las células a la apoptosis. Los miméticos de BH3 inhiben en principio todas las proteínas BCL antiapoptóticas que expresan BH3. Esto conduce a la apoptosis, pero también en células que en realidad se desea preservar (plaquetas, a través de BCL-XL). Por ello, se desarrolló el inhibidor selectivo ABT-199, que sólo se dirige a las células cancerosas que expresan BCL-2. Por consiguiente, se trata de un inhibidor selectivo y potente de BCL-2 que se está investigando, entre otras cosas, como monoterapia en la LLC refractaria o recidivante. Los resultados preliminares de dicho ensayo de fase I, aún en curso, fueron presentados por el Prof. John Seymour, MD, Melbourne, en el Congreso de la EHA celebrado este año en Milán.

La atención se centró principalmente en los datos de seguridad y farmacocinéticos. Además, debe hallarse la dosis máxima tolerable y la dosis recomendada para los ensayos de fase II. Los datos preliminares de eficacia fueron el objetivo secundario del estudio.

En abril se habían inscrito 105 pacientes. Por término medio, ya habían recibido cuatro terapias previas. 78 de ellos fueron evaluables, alcanzaron tasas de respuesta muy elevadas: La tasa de respuesta global fue de aprox. el 77, la tasa de respuesta completa de aprox. el 23%. Esto es notable en una población tan pretratada, según el Prof. Seymour, además la eficacia fue independiente del estatus 17p. En comparación con el ibrutinib, el ABT-199 parece conducir a una destrucción mucho más rápida de las células cancerosas, incluso en pacientes con LLC de alto riesgo, afirmó el profesor Seymour.
Los análisis preliminares en once de los 18 pacientes con respuesta completa no encontraron indicios de enfermedad residual en seis y poca en cuatro. Incluso se encontró una omisión de la enfermedad mínima residual en subgrupos de alto riesgo con una anomalía cromosómica del(17p), un gen de cadena rica en inmunoglobulinas (IGHV) no mutado y en pacientes cuya enfermedad es refractaria a la fludarabina.

Además, se calculó una tasa de supervivencia sin progresión del 59% para los pacientes tratados con al menos 400 mg de ABT-199 durante dos años.

¿Aumento del riesgo de síndrome de lisis tumoral?

El síndrome de lisis tumoral (SLT) es una descomposición muy rápida del tejido tumoral, que puede causar graves trastornos metabólicos debido al aumento del número de metabolitos en la sangre. Por ello, el equipo del Prof. Seymour llevó la escalada de dosis de ABT-199 bajo estrecha supervisión (20 mg en la semana 1 a 400 mg en la semana 5).

Siete pacientes (7%) desarrollaron TLS antes del régimen de aumento de dosis, pero no hubo ningún caso tras la introducción del nuevo régimen. 400 mg se está estableciendo y estudiando actualmente como la dosis de extensión más segura.

Según el Prof. Seymour, el perfil de seguridad a largo plazo es muy bueno, y sólo unos pocos pacientes interrumpen la medicación debido a toxicidades después de las primeras semanas. En abril se contabilizaron un total de 37 abandonos, 22 por progresión de la enfermedad, 12 por efectos secundarios, dos por la posibilidad de trasplante y uno por la necesidad de tratamiento con warfarina. Los efectos secundarios más frecuentes fueron náuseas, diarrea, fatiga y anemia.
En el futuro, estos fármacos también podrían combinarse con otras moléculas o anticuerpos para mejorar aún más los resultados, según el experto. Están en curso ensayos de fase II y III que prueban el ABT-199 también en combinación con anticuerpos anti-CD20 y quimioterapia estándar.

¿Y cuál es la situación del ibrutinib?

También hay noticias sobre el inhibidor de la tirosina cinasa ibrutinib de Bruton, que bloquea la vía de señalización del receptor de células B a través del sitio de conmutación de la cinasa. En un ensayo internacional multicéntrico de fase III (RESONATE), se comparó la monoterapia con el anticuerpo anti-CD-20 ofatumumab en pacientes con LLC refractaria o recidivante o linfoma linfocítico pequeño (SLL). 391 pacientes en los que una o más terapias previas habían resultado ineficaces fueron asignados aleatoriamente a los grupos de ibrutinib (420 mg/día hasta la progresión) u ofatumumab (300/2000 mg en doce dosis). Los resultados fueron presentados por el Dr. Peter Hillmen, de Leeds, en el Congreso de la EHA. El criterio de valoración primario fue la supervivencia sin progresión; los criterios de valoración secundarios fueron la supervivencia global, la tasa de respuesta y la seguridad.

El grupo de ibrutinib incluyó a 195 personas (mediana con tres terapias previas) y el grupo de ofatumumab incluyó a 196 personas (mediana con dos terapias previas).
Los pacientes permanecieron en el estudio durante una mediana de 9,4 meses: Ibrutinib prolongó significativamente la supervivencia libre de progresión en comparación con ofatumumab. Esto supuso una reducción del riesgo de enfermedad progresiva o muerte del 78,5 por ciento en el grupo de ibrutinib.
La supervivencia global también se prolongó significativamente con el inhibidor de la cinasa (ambos brazos no alcanzaron la mediana, p=0,0049), lo que representa una reducción del riesgo del 56,6%.
La tasa de respuesta global fue significativamente mayor con ibrutinib (42,6 frente a 4,1%, p<0,0001).
Los pacientes con del(17p) también se beneficiaron en términos de supervivencia libre de progresión y global, así como de respuesta.
El ibrutinib provocó diarrea y náuseas con mayor frecuencia que el ofatumumab. La fibrilación auricular y las hemorragias también fueron más frecuentes con ibrutinib. En general, sin embargo, los efectos secundarios que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron casi igual de frecuentes en los dos brazos.

El perfil de seguridad es comparable al ya conocido [1], bien manejable y rara vez da lugar a reducciones o interrupciones de la dosis, afirmó el ponente. El 86,2% en el grupo de ibrutinib continúa la terapia y 57 pacientes cambiaron a este agente tras experimentar progresión en el grupo de ofatumumab. El Dr. Hillmen concluyó que el ibrutinib mostraba un claro beneficio como agente único para los pacientes con LLC/LSL refractaria o en recaída, independientemente del estado del(17p).

Fuente: Congreso EHA 2014, 12-15 de junio de 2014, Milán

Literatura: