Notas sobre la prescripción de isotretinoína

La isotretinoína oral ha revolucionado el tratamiento del acné grave. Es el único fármaco que puede lograr un efecto duradero, incluso a dosis bajas. Existe una gran variedad de efectos secundarios. Sin embargo, muchos de ellos sólo se producen en raras ocasiones y pueden reducirse disminuyendo la dosis (con una mayor duración del tratamiento). Los riesgos más importantes se analizan con más detalle en el siguiente artículo. Los efectos adversos se ven eclipsados negativamente por la teratogenicidad demostrada de la sustancia.

La isotretinoína oral no es un medicamento de “bienestar”. La indicación debe ser correcta (¡hay muchos diagnósticos diferenciales!) y los pacientes deben estar bien informados sobre los efectos secundarios. En el siguiente artículo, sólo se habla de la isotretinoína administrada por vía oral. La isotretinoína enciende su efecto en todos los mecanismos patogenéticamente importantes del desarrollo del acné. En particular, el fármaco tiene un efecto impresionante en las formas muy inflamadas de acné. La isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico), que se introdujo en Suiza en 1983 con la marca ^Roaccutan®, es un metabolito natural de la vitamina A y del ácido retinoico. La sustancia se absorbe entre dos y seis horas después de la ingestión. La semivida es de 7-37 horas y de 11-50 horas para sus metabolitos. La sustancia atraviesa la barrera vegetal, es descompuesta por el hígado y excretada a través de las heces y la orina. La biodisponibilidad es del 25%. Puede mejorar mucho cuando la isotretinoína se toma con una dieta rica en grasas debido a la lipofilia de la sustancia. Tras la interrupción del tratamiento, los niveles elevados de isotretinoína y sus metabolitos dejan de detectarse en el suero al cabo de dos a cuatro semanas [1].

Por desgracia, este eficaz fármaco tiene varios efectos secundarios que limitan su uso.

Indicación

El tratamiento del acné se define en las directrices de diversas sociedades nacionales [2, 3]. Las indicaciones para el tratamiento del acné son “fluidas”. Por regla general, el acné se trata cuando hay molestias o cuando cabe esperar daños permanentes como cicatrices. La isotretinoína tiene una limitación y sólo puede utilizarse en formas de acné graves y resistentes a la terapia (véase la lista de especialidades de la FOPH [4]). Se habla de resistencia terapéutica cuando los tratamientos locales para el acné, que tienen un efecto probado, se han utilizado sin éxito durante al menos tres meses. La experiencia práctica demuestra que a menudo los intentos de tratamiento local se interrumpen demasiado pronto debido a falsas expectativas, aplicaciones inadecuadas o efectos irritantes. Sin embargo, con instrucciones y controles adecuados, esta deficiencia puede minimizarse.
El acné no es sólo un problema estético, sino que también puede tener un impacto sustancial en el bienestar psicológico, independientemente de la manifestación clínica objetiva [5]. Una situación extrema es el acné dismórfico. Se caracteriza por una discrepancia extrema entre los hallazgos objetivos y la percepción subjetiva. Es importante no trivializar este problema, ya que además de la grave carga psicológica, también aumenta el riesgo de suicidio [6]. Este tipo de dismorfofobia también puede ser una indicación para la isotretinoína.

Dosificación

La dosis clásica, como también se indica en el prospecto, es de 0,5-1,0 mg/kgKG al día. Para una persona de 60 kg, serían 30-60 mg diarios. Plewig demostró que incluso las dosis bajas o muy bajas tienen muy buenos efectos sobre las lesiones de acné inflamadas y no inflamadas. Descubrió que dosis en torno a 0,15 mg/kgKG provocaban un efecto casi igual de bueno que la dosis clásica más alta de 0,5 mg/kgKG, si se trataba el tiempo suficiente [7]. La gran ventaja de las dosis más bajas es la fuerte reducción de los efectos secundarios dependientes de la dosis. También hay experiencia de que puede evitarse un brote de acné con una dosis más baja.

La intensificación inicial del acné puede ser muy desagradable y, en casos extremos, desembocar en un acné fulminans, que se trata con corticosteroides internos. Por ello, algunos autores recomiendan iniciar el tratamiento con una dosis más baja [8].

Por regla general, los pacientes deben esperar una duración de la terapia de cuatro a seis meses. La isotretinoína es el único fármaco que ejerce un efecto duradero sobre el acné. No se ha demostrado de forma concluyente si esta sostenibilidad depende de la dosis total acumulada. Varios estudios demostraron que la tasa de recaída puede reducirse significativamente si se apunta a una dosis acumulativa de 100-120 mg/kgKG (para un resumen, véase [9]). Una dosis acumulativa superior a 120 mg/kgKG no aporta ningún beneficio adicional. No obstante, cabe señalar que también hay estudios que dudan de este planteamiento [10, 11].

Especialmente en las formas más leves de acné, los síntomas pueden desaparecer mucho antes de alcanzar la dosis acumulada. Si entonces se quisiera alcanzar la dosis acumulativa recomendada, habría que tratar a pacientes asintomáticos durante semanas con un fármaco que tiene efectos secundarios potenciales.

Efectos secundarios

Se describe un gran número de efectos secundarios. Sin embargo, algunos sólo se observan en muy raras ocasiones y, por lo tanto, no está claro su significado (¿coincidencia o causalidad?). A continuación, sólo se comentarán los efectos secundarios más importantes y frecuentes. Encontrará más información en la bibliografía [9, 12]. Esencialmente, los efectos secundarios de la isotretinoína son los de la vitamina A. Cualquier efecto no deseado queda eclipsado por la teratogenicidad de la sustancia.

Los efectos secundarios más significativos y comunes: Teratogenicidad, labios secos y agrietados, ojos secos, piel seca, eritema UV, hemorragias nasales, dolores de cabeza, caída del cabello, aumento de los triglicéridos, disminución de las lipoproteínas de alta densidad, hipercolinesterinemia, hepatitis, pancreatitis (debido al aumento de lípidos), infecciones bacterianas (por ejemplo, con estafilococos en piel y ojos deshidratados), hipertensión intracraneal benigna, ceguera nocturna, miopatía (especialmente durante el ejercicio extenuante).(por ejemplo, con estafilococos en caso de deshidratación de la piel y los ojos), hipertensión intracraneal benigna, ceguera nocturna, miopatía (especialmente con grandes esfuerzos físicos), alteraciones óseas (con una duración de la terapia superior a un año).

Teratogenicidad: Poco después de la introducción de la isotretinoína, se observaron malformaciones congénitas en hijos de madres que tomaron isotretinoína durante el embarazo. El riesgo relativo de contraer una embriopatía retinoide es de alrededor del 26% y es comparable al riesgo de la talidomida. Se observaron deformidades de diversos órganos como la cara, los ojos, las orejas, el cráneo, el SNC, el sistema cardiovascular, el timo y la paratiroides [13]. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben practicar una anticoncepción segura un mes antes, durante y un mes después de finalizar el tratamiento, independientemente de que mantengan o no relaciones sexuales. Crjins et al. publicó una revisión sobre este tema y resumió los estudios europeos. Entre 0,2 y 1 pacientes por cada 1.000 tomaron isotretinoína durante el embarazo con las consecuencias correspondientes. Los autores también constataron que los programas de prevención del embarazo son generalmente insuficientes. Aquí es donde los médicos prescriptores se enfrentan al reto. La isotretinoína sólo debe prescribirse a personas cuyo cumplimiento sea bueno y para las que se garantice una anticoncepción segura. También se recomienda encarecidamente que los pacientes firmen un “consentimiento informado”. Este formulario, en el que se anotan todos los efectos secundarios importantes, puede solicitarse a cualquier empresa que venda isotretinoína. En el caso de pacientes menores de edad, tiene sentido informar también a los padres y hacerles firmar. También se recomiendan pruebas de embarazo periódicas. Sobre todo, debe descartarse el embarazo antes de iniciar el tratamiento.

Suicidalidad y depresión: Ya en los años 80 se publicaron los primeros informes de casos que sospechaban una conexión entre la isotretinoína y la depresión y el suicidio. A falta de buenos estudios, las autoridades reguladoras exigieron advertencias adecuadas en los prospectos. Mientras tanto, existen muchos y amplios estudios que demuestran que el riesgo de suicidios y de anomalías mentales no es mayor con la terapia con isotretinoína en comparación con un grupo de control de la misma categoría de edad (para una revisión, consulte [14]). En esta discusión, también hay que tener en cuenta que el acné puede tener múltiples efectos negativos sobre la psique. También existen pruebas de que los factores de estrés emocional pueden desempeñar un papel en la patogénesis del acné [15]. En estos casos, hay que preguntarse si no es la terapia sino un estrés psicológico preexistente o el propio acné lo que explica los cambios emocionales. No obstante, el autor de este artículo tiene la impresión de que existen casos individuales en los que la isotretinoína ejerce una influencia negativa sobre el psiquismo. Por lo tanto, es aconsejable hablar también de este problema a la hora de prescribir.

Enfermedad inflamatoria intestinal: Existe un debate similar sobre la asociación de la isotretinoína con la enfermedad inflamatoria intestinal. Ambas entidades, el acné y la enfermedad inflamatoria intestinal, se dan en el mismo grupo de edad. Ali Alikhan evaluó este problema [16] y concluye que el riesgo absoluto es muy pequeño y que no hay estudios que demuestren una relación causal.

Piel y mucosas secas: Prácticamente todos los pacientes que toman una dosis de 0,5 mg/kgKG sufren queilitis. Si esto no está presente, hay que dudar de una ingesta regular. Por regla general, la motivación para la terapia es muy buena, por lo que este efecto secundario suele tolerarse sin problemas, sobre todo si los labios se engrasan con regularidad.

Problemas oculares: En el área de los ojos, se comentan varios efectos secundarios, como la secreción anormal de las glándulas de meibomio, blefaroconjuntivitis, sequedad ocular, visión borrosa, menor adaptación a la oscuridad e intolerancia a las lentes de contacto. Estos efectos secundarios son especialmente relevantes a dosis elevadas (>0,5 mg/kgKG) [17]. Para los usuarios de lentes de contacto, se recomienda el uso de gafas, dosis más bajas, humectación periódica y/o controles oftalmológicos durante la terapia.

Comprobación de los lípidos sanguíneos y las transaminasas: Las elevaciones menores de los lípidos sanguíneos se dan con relativa frecuencia. Si son muy elevados, deben tomarse medidas (reducción de la dosis o interrupción de la terapia, medidas dietéticas). También deben comprobarse las enzimas hepáticas debido al riesgo de hepatitis. Los aumentos leves son habituales. Suelen normalizarse espontáneamente bajo terapia o cuando se reduce la dosis. Deben realizarse controles de laboratorio de los triglicéridos, el colesterol y las enzimas hepáticas antes y un mes después del tratamiento. Con valores normales durante el tratamiento, el riesgo de anomalías durante un periodo de tratamiento posterior es bajo [18].

Isotretinoína en atletas: Las molestias similares al dolor muscular se producen con relativa frecuencia. La elevación de la creatina-cinasa es común y un fenómeno benigno [19]. En caso de esfuerzo físico intenso, mialgia severa y artralgia, deben comprobarse la creatina cinasa y la mioglobina, así como la función renal, ya que se han descrito casos raros de rabdomiólisis.
Interacciones: No se recomienda una terapia tópica adicional contra el acné, ya que no aporta ningún beneficio adicional y provoca una irritación adicional de la piel. Las dosis adicionales de vitamina A también aumentan el riesgo de efectos secundarios. En general, deben evitarse todos los procedimientos irritantes (peelings, depilaciones, etc.) debido al aumento de la irritabilidad de la piel. La administración simultánea de tetraciclinas está contraindicada por el riesgo de aumento de la presión intracraneal.

Dr. Martin Pletscher

Literatura:

1. Ganceviciene R, Zouboulis CC: Isotretinoína: Tratamiento de vanguardia para el acné vulgar. Revista de la Sociedad Dermatológica Alemana 2010; 8: S47-S59. doi:10.1111/j.1610-0387.2009.07238.x.
2. 013-017l_S2k_Behandlung_der_Akne_2011-10-Korr1 – 013-017l_S2k_Behandlung_der_Akne_2011-10-Korrektur.pdf: www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/013-017l_S2k_Behandlung_der_Akne_2011-10-Korrektur.pdf (July 2013).
3. Directrices actuales y directrices en desarrollo Aad.org: www.aad.org/education/clinical-guidelines/current-and-upcoming-guidelines (julio de 2013).
4. Oficina Federal de Salud Pública – Lista de especialidades (SL): www.bag.admin.ch/themen/krankenversicherung/00263/00264/00265/index.html?lang=de (agosto de 2013).
5. Barnes LE, et al: Medidas de calidad de vida para pacientes con acné. Clínicas Dermatológicas 2012; 30: 293-300. doi:10.1016/j.det.2011.11.001.
6. Bowe WP, et al: Síntomas de trastorno dismórfico corporal entre pacientes con acné vulgar. Revista de la Academia Americana de Dermatología 2007; 57: 222-230. doi:10.1016/j.jaad.2007.03.030.
7. Plewig G, et al.: La isotretinoína en dosis bajas combinada con tretinoína es eficaz para corregir las anomalías del acné. Revista de la Sociedad Dermatológica Alemana 2004; 2: 31-45. doi:10.1046/j.1439-0353.2004.03739.x.
8. DRM870.indd – 182270: www.karger.com/Article/Pdf/182270 (septiembre de 2013).
9. thielitz A, Gollnick H: Isotretinoína. Der Hautarzt 2013; 64: 263-268. doi:10.1007/s00105-012-2467-z.
10. Quéreux G, et al.: Estudio prospectivo de los factores de riesgo de recaída tras el tratamiento del acné con isotretinoína oral.  Dermatología 2006; 212: 168-176. doi:10.1159/000090658.
11. Borghi A, et al.: Tratamiento con dosis bajas acumulativas de isotretinoína en el acné leve a moderado: Eficacia para lograr una remisión estable. Revista de la Academia Europea de Dermatología y Venereología 2011; 25: 1094-1098. doi:10.1111/j.1468-3083.2010.03933.x.
12. McLane J: Análisis de los efectos secundarios comunes de la isotretinoína. Revista de la Academia Americana de Dermatología 2001; 45: S188-S194. doi:10.1067/mjd.2001.113719.
13. Lammer EJ, et al: Embriopatía por ácido retinoico. New England Journal of Medicine 1985; 313: 837-841. doi:10.1056/NEJM198510033131401.
14. Sundstrom A, et al: Asociación de los intentos de suicidio con el acné y el tratamiento con isotretinoína: Estudio de cohortes sueco retrospectivo. BMJ 2010; 341: c5812-c5812. doi:10.1136/bmj.c5812.
15. Niemeier V, Kupfer J, Gieler U, Acné vulgar – Aspectos psicosomáticos. Revista de la Sociedad Dermatológica Alemana 2010; 8: S95-S104. doi:10.1111/j.1610-0387.2006.06110_suppx.x.
16. Alikhan A, et al.: Tratamiento del acné y enfermedad inflamatoria intestinal: ¿cuál es la evidencia? Revista de la Academia Americana de Dermatología 2011; 65: 650-654. doi:10.1016/j.jaad.2011.04.016.
17. Cumurcu T, et al.: Comparación de los efectos secundarios oculares relacionados con la dosis durante la administración sistémica de isotretinoína. Revista Europea de Oftalmología 2009;19(2): 196-200.
18. Información oficial de la FDA sobre Accutane, efectos secundarios y usos: www.drugs.com/pro/accutane.html> (septiembre de 2013).
19. Kaymak Y: Valores de creatina fosfoquinasa durante el tratamiento con isotretinoína para el acné. Revista Internacional de Dermatología 2008; 47: 398-401. doi:10.1111/j.1365-4632.2008.03491.x.

CONCLUSIÓN PARA LA PRÁCTICA

• La isotretinoína actúa contra todos los mecanismos patogénicamente importantes del desarrollo del acné.
• La indicación de la isotretinoína debe hacerse correctamente y el paciente debe estar bien informado sobre los efectos secundarios.
• La isotretinoína sólo puede utilizarse en formas de acné graves y resistentes a la terapia (terapéutica local del acné utilizada sin éxito durante al menos tres meses).
• La dosis clásica es de 0,5 mg/kgKG diarios.
• Los efectos secundarios más comunes: Teratogenicidad, labios secos y agrietados, ojos secos, piel seca, eritema UV, hemorragias nasales, dolores de cabeza, aumento de los triglicéridos, disminución de las lipoproteínas de “alta densidad”, hipercolinesterinemia, infecciones bacterianas.

Práctica dermatológica 2014; 24(1): 18-21