Las neoplasias mieloproliferativas clásicas (NMP) incluyen la policitemia vera, la trombocitemia esencial y la mielofibrosis primaria. Varias sesiones del Congreso de la EHA, celebrado a mediados de junio, abordaron la revisión de las directrices, las novedades sobre la inhibición de la JAK y el impacto pronóstico de las mutaciones impulsoras.
(ag) El doctor Rubén Mesa, de Arizona, habló sobre el diagnóstico actual de la policitemia vera (PV): “Se trata de una enfermedad heterogénea de las células madre asociada principalmente a un aumento de los glóbulos rojos. Como resultado, pueden producirse episodios tromboembólicos. Existe un riesgo de transición a mielofibrosis o leucemia aguda. La revisión de los criterios diagnósticos de la OMS propuesta este año [1] incluye tres criterios denominados mayores y uno menor. Para un diagnóstico de PV, deben cumplirse los tres o los dos primeros criterios mayores más uno menor”.
Los principales criterios incluyen
- Valores de hemoglobina de >16,5 g/dl (hombres) y>16 g/dl (mujeres) o un hematocrito de >49% (hombres) y >48% (mujeres)
- Hallazgos en la médula ósea coherentes con los criterios de la OMS con megacariocitos pleomórficos.
- Presencia de una mutación JAK2.
El criterio menor recogido en la revisión es el nivel subnormal de eritropoyetina sérica. “Así que los criterios de diagnóstico para la PV están en desarrollo. Se propone rebajar el umbral de la hemoglobina y añadir el hematocrito como criterio principal. En última instancia, esto conducirá a la simplificación. Sin embargo, se requiere una biopsia de médula ósea”, concluyó Mesa.
“Enmascarado” PV
La influencia de la morfología de la médula ósea como herramienta diagnóstica también se discute en la revisión de las directrices de la OMS para la denominada PV “enmascarada”, ya que permite una elevada reproducibilidad del diagnóstico incluso en los casos que no alcanzan los umbrales previos de hemoglobina y hematocrito. Esto es significativo porque la supervivencia global de los pacientes con PV “enmascarada” parece ser peor que la de los pacientes con PV manifiesta (si se incluyen los factores de riesgo independientes de la edad >65 años y el recuento de leucocitos >15× 109 / l). Sin estos dos factores de riesgo, las tasas de supervivencia de los dos grupos son comparables, lo que, según los autores, indica que algunos de los pacientes que se encuentran por debajo de los umbrales exigidos anteriormente por las directrices de la OMS deberían considerarse pacientes con PV aparente [2,3].
Pronóstico y supervivencia en la NMP
¿Qué mutaciones existen en la mielofibrosis primaria (PMF) y en la PV? Esta pregunta fue planteada por el Prof. Dr. med. Alessandro Vannucchi, Florencia. En la PV, alrededor del 95% de las mutaciones impulsoras fenotípicas pertenecen al tipo JAK2-V617F y el 4% al tipo JAK2-Exon12. En la PMF, hay aproximadamente un 60% de mutaciones JAK2-V617F, un 20% de mutaciones CALR, un 8% de mutaciones MPL-W515 y un 10% de las denominadas “triple negativas”.
Según el Prof. Vannucchi, el pronóstico en la PMF está influido por estas mutaciones fenotípicas impulsoras en el sentido de que las mutaciones CALR muestran un mejor resultado de supervivencia que las mutaciones JAK2, MPL y “triple negativo”.
La doctora Kathrin Al-Ali, de Leipzig, entró en más detalles sobre el pronóstico y la supervivencia en los casos de NMP: “Está claro que la mielofibrosis conlleva la peor supervivencia de todas las NMP: Mientras que, según un estudio sueco [4], los pacientes con trombocitemia esencial (TE) muestran una supervivencia a 10 años un 17% menor que la población normal, los pacientes afectados por PV muestran una supervivencia un 28% peor y los pacientes con PMF un 81% peor. Para evaluar el riesgo de muerte y trombosis en la NMP, existen varias herramientas de pronóstico, como las llamadas escalas de Lille, IPSS, DIPSS y DIPSS Plus”.
En lo que respecta a la mielofibrosis, sólo existe una opción terapéutica curativa: el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Sin embargo, el resultado tras el trasplante depende de la clasificación inicial en la escala DIPSS [5].
Los dos ensayos COMFORT también demostraron que el ruxolitinib mejoraba la supervivencia a largo plazo en pacientes con MF (en comparación con el placebo [6] y la mejor terapia disponible [7,8]). Según estudios exploratorios, el uso de este agente durante cinco años podría retrasar o incluso revertir la fibrosis de la médula ósea (esto también en comparación con la mejor terapia disponible) [9]. “Es posible, pues, que la inhibición sostenida de JAK1&2 modifique la enfermedad”, sugirió el Dr. Al-Ali.
En el campo de la PV, los pacientes resistentes a la hidroxiurea se ven especialmente afectados por una elevada mortalidad. Los estudios hablan de un riesgo de muerte 5,6 veces mayor en comparación con la población no resistente. Según el Dr. Al-Ali, en este caso se necesitan urgentemente nuevas opciones terapéuticas: “El papel del ruxolitinib se probó en el ensayo RESPONSE. Los resultados son alentadores en cuanto al criterio de valoración primario (control del recuento de glóbulos rojos y reducción del volumen del bazo) y también en cuanto a la menor carga sintomática en comparación con la mejor terapia disponible [10].”
¿Y ahora qué?
La Dra. Claire Harrison, de Londres, describió el diagnóstico preciso como la piedra angular de las terapias posibles en la actualidad para la NMP: “En principio, la aspirina a dosis bajas sólo muestra buenas pruebas en el área de la PV, pero no para la FMP y la ET. No obstante, también se utiliza como estándar en la TE (excepto en pacientes de alto riesgo). Es urgente consolidar la situación de los estudios en este ámbito”. Además, es necesario abordar de forma agresiva todos los factores de riesgo vascular reversibles. Dejar de fumar es fundamental.
“En la actualidad, los inhibidores de JAK están cambiando fundamentalmente el panorama terapéutico de la MF. Está surgiendo una ventaja de supervivencia a largo plazo sobre la mejor terapia disponible (actualización a 3,5 años en el Congreso de la EHA de 2014 [8]). Sin embargo, primero es necesario examinar detenidamente si también pueden considerarse agentes terapéuticos en pacientes con menor riesgo en el futuro (Fig. 1).”
El Dr. Harrison también abordó la posibilidad de modificación de la enfermedad mediante el uso de ruxolitinib: “Entre otras cosas, un informe de caso [11] levantó las cejas, en el que se observó la resolución completa de la fibrosis de la médula ósea en un paciente con MF (post-PV) tras tres años de inhibición de JAK1&2”.
Fuente: Congreso EHA 2014, 12-15 de junio de 2014, Milán
Literatura:
- Barbui T, et al: Replanteamiento de los criterios diagnósticos de la policitemia vera. Leucemia 2014 jun; 28(6): 1191-1195.
- Barbui T, et al: Policitemia vera enmascarada diagnosticada según la clasificación de la OMS y la BCSH. Am J Hematol 2014 Feb; 89(2): 199-202.
- Barbui T, et al: Policitemia vera enmascarada (mPV): resultados de un estudio internacional. Am J Hematol 2014 Jan; 89(1): 52-54.
- Hultcrantz M, et al: Patrones de supervivencia entre los pacientes con neoplasias mieloproliferativas diagnosticados en Suecia de 1973 a 2008: un estudio basado en la población. J Clin Oncol 2012 Ago 20; 30(24): 2995-3001.
- Scott BL, et al: El Sistema Internacional Dinámico de Puntuación Pronóstica de la mielofibrosis predice los resultados tras el trasplante de células hematopoyéticas. Sangre 2012 Mar 15; 119(11): 2657-2664.
- Verstovsek S, et al: Resultados a largo plazo del tratamiento con ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis: Actualización a 3 años de COMFORT-I. Sangre 2013; 122(21): 396.
- Cervantes F, et al: Resultados de eficacia, seguridad y supervivencia a tres años de COMFORT-II, un estudio de fase 3 que compara el ruxolitinib con la mejor terapia disponible para la mielofibrosis. Sangre 2013 dic 12; 122(25): 4047-4053.
- Harrison C, et al: Resultados de una actualización a 3,5 años de COMFORT-II, un estudio de fase 3 que compara el ruxolitinib (rux) con la mejor terapia disponible (bat) para el tratamiento de la mielofibrosis. EHA 2014 #Abstract P403.
- Kvasnicka HM, et al: Efectos de cinco años de terapia con ruxolitinib sobre la morfología de la médula ósea en pacientes con mielofibrosis y comparación con la mejor terapia disponible. Sangre 2013; 122(21): 4055.
- Vannucchi A: El ruxolitinib demuestra ser superior a la mejor terapia disponible en un estudio prospectivo, aleatorizado, de fase 3 (respuesta) en pacientes con policitemia vera resistentes o intolerantes a la hidroxiurea. EHA 2014 #Abstract LB2436.
- Wilkins BS, et al: Resolución de la fibrosis de la médula ósea en un paciente que recibe tratamiento con inhibidores JAK1/JAK2 con ruxolitinib. Haematologica 2013 dic; 98(12): 1872-1876.
InFo Oncología y Hematología 2014; 2(6): 28-30
