Se sabe poco sobre la génesis de la enfermedad de Crohn. Una mirada a la vía de señalización del TGF-β y al papel de la CYLD en su inhibición ha aportado recientemente nuevos conocimientos.
A pesar de las intensas investigaciones, los mecanismos de desarrollo de la enfermedad inflamatoria intestinal crónica de Crohn no están claros. La patogénesis está estrechamente asociada a una vía de señalización TGF-β alterada. En los pacientes de Crohn también existe una elevada expresión de la proteína CYLD, asociada a la enfermedad intestinal. Hasta ahora no estaba claro si ambas observaciones están relacionadas y, en caso afirmativo, cómo. Un estudio reciente arroja luz al respecto.
¿Qué sabemos?
La citocina TGF-β (“factor de crecimiento transformante beta”) regula diversas respuestas celulares como la diferenciación, la proliferación, la apoptosis y la oncogénesis. La forma exacta varía en función del contexto. El TGF-β tiene efectos antiinflamatorios e inmunosupresores, entre otros. Al unirse a las serina-treonina quinasas, se fosforilan ciertos R-SMAD intracelulares, que luego migran en forma de complejo al núcleo celular, donde inhiben o promueven la expresión de genes específicos.
Esta transmisión de señales está influenciada por SMAD7. El SMAD7 bloquea el mensajero antiinflamatorio TGF-β1, lo que conduce a una respuesta inmunitaria reforzada. Así pues, la proteína funciona hasta cierto punto como un homólogo del TGF-β. Suele estar presente sólo en pequeñas cantidades. Se han encontrado cantidades mayores en la enfermedad inflamatoria intestinal.
El CYLD también desempeña un papel importante. La enzima codifica proteínas supresoras de tumores. En forma mutada, se manifiesta como cilindromatosis familiar. Descubiertas inicialmente como un supresor tumoral, las variantes de mutación de CYLD se asocian ahora a la enfermedad de Crohn. Porque CYLD modula SMAD7.
Forma de empalme de CYLD como clave
El estudio, dirigido por el Dr. Yilang Tang y la Dra. Sonja Reissig del Instituto de Medicina Molecular de la Universidad de Maguncia, examinó células de colon de pacientes de Crohn y de voluntarios sin enfermedad inflamatoria intestinal. El objetivo era comprender la interacción de la CYLD y la señalización del TGF-β.
Posteriormente, el equipo de investigación vio confirmadas las observaciones anteriores: Las biopsias de los pacientes de Crohn mostraron un fuerte aumento de las expresiones de CYLD, así como una alteración de la vía de señalización del TGF-β en comparación con las poblaciones sanas. Además, los médicos moleculares descubrieron quién es el responsable de la interrupción de la vía de señalización: una forma de splicing alternativo de CYLD.
El empalme es un proceso de la transcripción genética en el que el segmento genético no descrito (intrón) se separa del codificado (exón). Este proceso sigue patrones diferentes, por lo que pueden darse formas de empalme alternativas. Mientras que CYLD, junto con SMAD3, promueve la señalización de TGF-β, sCYLD, una forma de empalme corta de CYLD, inhibe este proceso al aumentar la activación de SMAD7. El cambio en la transmisión de señales conduce a la hiperactividad de las células T efectoras. El mecanismo se demostró en experimentos con animales. De forma análoga a los datos de los pacientes, los ratones con sCYLD y SMAD7 sobreexpresados desarrollaron una colitis espontánea grave. El nivel de sCYLD y SMAD7 se correlacionó con la gravedad de la enfermedad.
La búsqueda continúa
Los resultados del estudio suponen una importante contribución a la comprensión de la patogénesis de la enfermedad de Crohn. Sugieren que la CYLD está directamente relacionada con la enfermedad de Crohn y dirigen el foco de atención al mecanismo de empalme de la CYLD. Su regulación es terapéuticamente relevante. Pero se necesitan más estudios con un corpus de pacientes más amplio para evaluar esta posibilidad. La importancia del mecanismo de empalme CYLD también debe investigarse con más detalle en relación con otras enfermedades inflamatorias intestinales.
Fuente: Tang Y, et al.: Alternative Splice Forms of CYLD Mediate Ubiquitination of SMAD7 to Prevent TGFB Signaling and Promote Colitis. Gastroenterol 2019; 156: 692-707.
PRÁCTICA GP 2019; 14(4): 35
