Noticias sobre la terapia con anticuerpos monoclonales

Una enfermedad crónica muy extendida, que afecta a la mayoría de los adultos jóvenes, provoca un vehemente interés financiero y social por desarrollar terapias eficaces y tolerables. Solo en 2017, dos nuevos anticuerpos monoclonales recibieron la aprobación de Swissmedic para el tratamiento de la esclerosis múltiple en Suiza.

Una enfermedad crónica muy extendida, que afecta a la mayoría de los adultos jóvenes, provoca un vehemente interés financiero y social por desarrollar terapias eficaces y tolerables. Sólo en 2017, Swissmedic aprobó en Suiza dos nuevos anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Ambas terapias son sustancias potentes en cuanto a su eficacia (actividad del IRM y actividad clínica de la enfermedad). Mientras que el anticuerpo anti-CD25 daclizumab ^(Zinbryta®) fue incluido en la lista de especialidades por el FOPH el 1 de marzo de 2017 [1], la inclusión del anticuerpo depletor de células B CD20 ocrelizumab ^(Ocrevus®) [2], que fue aprobado en septiembre de 2017, se hizo esperar hasta el 1 de marzo de 2018. El ocrelizumab es el primer fármaco que puede contribuir eficazmente a ralentizar la progresión de la enfermedad en la forma primaria progresiva (EMPP) [3].

Hasta ahora, las opciones de tratamiento para los pacientes con EM con progresión muy activa de la enfermedad se limitaban a las sustancias alemtuzumab ^(Lemtrada®) y natalizumab ^(Tysabri®). Ambas terapias son eficaces y generalmente bien toleradas. Sin embargo, el uso de alemtuzumab está restringido por la frecuente (hasta un 50%) y tardía aparición de fenómenos autoinmunes secundarios y el de natalizumab por la posible infección oportunista con el virus JC – leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). En pacientes con evidencia serológica de anticuerpos contra el virus JC (cuanto más claramente detectables y mayor es la duración del tratamiento, mayor es el riesgo (hasta aproximadamente 1:80). [4,5]) limitada. Por ello, debido a los datos positivos de la sustancia precursora del ocrelizumab, el rituximab ^(MabThera®) [6,7], ya se ha recurrido con frecuencia a esta estrategia terapéutica como uso fuera de indicación.

Papel de las células B en la EM

La patogénesis de la esclerosis múltiple sigue sin comprenderse del todo. La importancia de la respuesta inmunitaria mediada por células T, en particular el papel de los linfocitos T CD4+, se conoce desde hace tiempo [8,9]. En los pacientes con EM, estas células muestran reacciones antígeno-específicas frente a diversas proteínas de la vaina de mielina. El creciente interés por la implicación de los linfocitos B en la patogénesis de la EM ha contribuido a algunos nuevos hallazgos de peso. Las inmunoglobulinas de síntesis intratecal (bandas oligoclonales, OKB) detectables en el LCR de una gran proporción de individuos afectados sólo pueden explicarse por la presencia de linfocitos B en el espacio del LCR [10]. OKB se correlacionan con un curso más grave de la enfermedad o un estadio avanzado de la misma [11]. Además, en las localizaciones con desmielinización cortical -un aspecto de la EM que a menudo se olvida a pesar de su gran relevancia para los déficits neurocognitivos [12] debido a las limitaciones de las imágenes de RM- suelen encontrarse en las meninges los llamados órganos linfoides terciarios, que están organizados estructuralmente de forma comparable a los órganos linfoides secundarios (incl. células plasmáticas productoras de anticuerpos) [12–14]. Otro papel importante lo desempeñan los linfocitos B en su influencia mediada por citocinas en el sistema inmunitario [10,15]. Esta importancia se hizo evidente cuando las terapias depletoras de células B, que no afectaban a las células plasmáticas CD20 negativas y por tanto a los efectos mediados por anticuerpos de los linfocitos B, mostraron sin embargo claros efectos terapéuticos [16].

La vía de señalización de la interleucina-2 como diana (daclizumab)

El daclizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el CD25, la subunidad α del receptor de IL-2 [17]. La subunidad α se localiza en la superficie de las células T activadas y, junto con las subunidades β y γ, forma un receptor con una afinidad de hasta 100× por la IL-2 [18]. Así pues, el daclizumab parece destruir selectivamente los linfocitos T que participan activamente en la patogénesis inflamatoria de la EM.

El estudio pivotal [17] comparó una inyección subcutánea una vez al mes de 150 mg de daclizumab con una inyección intramuscular una vez a la semana de 30 mcg de interferón β-1a ^(Avonex®). El criterio de valoración primario fue la tasa anual de recaídas, y los tratados con daclizumab experimentaron significativamente menos recaídas que en el grupo de control (0,22 frente a 0,39). Además, se observó un número significativamente menor (54%) de lesiones T2 nuevas o agrandadas en las imágenes de resonancia magnética de seguimiento a las 96 semanas. El criterio de valoración combinado NEDA (ausencia de evidencia de actividad de la enfermedad), definido por la ausencia de evidencia de progresión de la enfermedad (ausencia de progresión clínica o anamnésica, ausencia de nuevos hallazgos de imagen; NEDA 3), se alcanzó con una frecuencia significativamente mayor en el grupo de daclizumab tras 96 semanas (24,6% frente a 14,2%) [19].

Basándose en estos datos positivos de los ensayos, el daclizumab fue aprobado para el tratamiento de las formas recidivantes de la EM. A raíz de las nuevas pruebas obtenidas en los estudios de extensión sobre casos de insuficiencia hepática fulminante en más del 1% de los tratados y una muerte asociada, tanto la FDA como la EMA han introducido una restricción en la indicación del tratamiento, de modo que ahora el daclizumab sólo puede utilizarse como tratamiento de tercera línea en EE.UU. y Europa, es decir, tras dos intentos fallidos de terapia con otros fármacos inmunomoduladores comunes. Aunque Swissmedic no formuló inicialmente una restricción correspondiente, se publicó una carta de advertencia (DHPC) llamando la atención sobre los casos graves de insuficiencia hepática. A esto le siguió finalmente una actualización el 31.01.2018, en la que el daclizumab pasó a ser también un tratamiento de tercera línea en Suiza. El 02.03.2018, el fabricante Biogen informó a Swissmedic sobre ocho casos de meningitis/meningoencefalitis durante la terapia con daclizumab y revocó la autorización de comercialización de daclizumab ^(Zinbryta®) en Suiza y a nivel internacional. Swissmedic recomienda:

No deben iniciarse nuevos tratamientos con ^Zinbryta®.
Los médicos que hayan recetado Zinbryta® deben ponerse rápidamente en contacto con sus pacientes e iniciar un cambio de medicación.
Los pacientes que estén siendo tratados actualmente con ^Zinbryta® no deben interrumpir la terapia por iniciativa propia, sino que deben ponerse en contacto con el médico que les trata.
Si el estado neurológico empeora, debe considerarse la posibilidad de una inflamación del sistema nervioso central.
Debido al riesgo de daño hepático, el médico y el paciente deben seguir vigilando los signos de daño hepático durante los seis meses siguientes a la interrupción y los valores hepáticos deben comprobarse al menos mensualmente.

Como se sabe que con el alemtuzumab pueden producirse fenómenos autoinmunes secundarios inducidos por la terapia, estos efectos secundarios no se salvan ni siquiera con el tratamiento con daclizumab. Se sospecha que las células reguladoras y T auxiliares destruidas por la terapia desempeñan un papel importante no sólo en la defensa inmunitaria sino también en la tolerancia al autoantígeno [20,21]. Sólo en los últimos años se ha comprendido el doble papel de la IL-2 y la defensa inmunitaria en las vías de señalización de la tolerancia inmunitaria mediada por células T [22]. Esto podría explicar la frecuencia de los fenómenos autoinmunes mediados por la terapia de estos fármacos.

Dirigido a las células B (ocrelizumab)

El ocrelizumab es la sustancia sucesora humanizada del rituximab, por lo que también se une a los linfocitos B CD20+ y provoca el agotamiento de todos los linfocitos B maduros. Las células plasmáticas y las células Pro-B quedan al margen. Aunque aún no se conoce de forma concluyente el significado exacto de la influencia de esta depleción de células B sobre diversas vías de señalización inmunológica, los resultados de los estudios pivotales hablan por sí solos:

En los dos estudios pivotales (dos estudios idénticos, OPERA I y II) [23] sobre la EM remitente-recidivante con ocrelizumab (el grupo de comparación fue tratado con interferón β-1a, ^Rebif®, 3× 44 mcg/semana en cada caso), se demostró una reducción de la tasa de recaídas del 46% y del 47% respectivamente en comparación con el interferón. Si bien hay un efecto aproximadamente equivalente en comparación con el daclizumab, el efecto sobre el único criterio de valoración secundario, el número de lesiones nuevas o agrandadas por resonancia magnética en T2, es sorprendente. En comparación con el interferón, hubo aproximadamente un 80% menos de lesiones nuevas, tendencia que volvió a acentuarse claramente a partir de la semana 24 (aproximadamente un 95% menos de lesiones nuevas). El criterio de valoración combinado NEDA se alcanzó con una frecuencia significativamente mayor en el grupo de ocrelizumab tras 96 semanas (47,9/47%/47,5% frente a 29,2/25%/25,1%) [24]. Debe tenerse en cuenta que la comparabilidad de los datos de los estudios sobre las distintas sustancias es generalmente difícil debido a las diferentes poblaciones de estudio.

Esperanza para la EMPP

Tras el estudio OLYMPUS con rituximab [25] para el tratamiento de la esclerosis múltiple primaria progresiva no alcanzó el criterio de valoración principal de progresión confirmada de la discapacidad, pero el análisis de subgrupos mostró un efecto en pacientes más jóvenes con actividad inflamatoria de la enfermedad, estos resultados se incorporaron al diseño del estudio ORATORIO, que investigó el efecto del ocrelizumab en la progresión de la enfermedad en la EMPP [3]. El criterio de valoración primario fue la duración de la progresión de la discapacidad confirmada (PDC) durante 12 semanas, es decir, un deterioro permanente en la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS). En el grupo de tratamiento, la PDC se retrasó significativamente un 24% en comparación con el placebo. Esta fue la base para la aprobación de la sustancia. Esta ralentización del 24% en la progresión de la discapacidad es un primer paso y abre nuevas esperanzas para una forma de la enfermedad hasta ahora intratable. En la mayoría de los casos, sin embargo, la progresión simplemente se retrasa y no se detiene. En Suiza, la indicación del tratamiento no contiene ninguna restricción con respecto a la duración de la enfermedad, el grado de discapacidad y la evidencia de cualquier actividad de la enfermedad. Sin embargo, es probable que el beneficio de la terapia sea especialmente evidente en pacientes más jóvenes, con una discapacidad leve y claramente progresivos/activos. Es probable que objetivar la progresión de la enfermedad en el curso de la terapia suponga un reto, sobre todo en el caso de los pacientes con progresión primaria. Recomendamos el uso sistemático de una evaluación de la capacidad de andar, de la función motora y coordinativa de la extremidad superior, así como de pruebas de conocimiento.

Mensajes para llevarse a casa

En 2017 llegaron a Suiza dos nuevas terapias de anticuerpos monoclonales muy eficaces, el ocrelizumab y el daclizumab, para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente (EM).
Las células B están cobrando importancia en la comprensión de la fisiopatología de la EM y en su tratamiento.
Para los pacientes con EM primaria progresiva, existe por primera vez una opción de tratamiento oficial.

Literatura:

Lista de especialidades (LS) – Preparados. www.xn--spezialittenliste-yqb.ch/ShowPreparations.aspx?searchType=ATCCODE&searchValue=L04AC01 (consultado el 13.2.2018).
^Ocrevus®, concentrado para la preparación de una solución para perfusión (ocrelizumabum). www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/humanarzneimittel/authorisations/new-medicines/ocrevus_konzentrat_zur_herstellung_einer_infusionsloesung_ocrelizumabum.html (convocatoria el 13.2.2018).
Montalban X, Hauser SL, Kappos L, et al: Ocrelizumab frente a placebo en la esclerosis múltiple primaria progresiva. N Engl J Med 2017; 376: 209-220.
McGuigan C, Craner M, Guadagno J, et al: Estratificación y seguimiento del riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al natalizumab: recomendaciones de un grupo de expertos. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87: 117-125.
Ho P-R, Koendgen H, Campbell N, et al: Riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al natalizumab en pacientes con esclerosis múltiple: un análisis retrospectivo de los datos de cuatro estudios clínicos. Lancet Neurol 2017; 16: 925-933.
Castillo-Trivino T, Braithwaite D, et al: Rituximab en las formas recidivantes y progresivas de la esclerosis múltiple: una revisión sistemática. PLOS ONE 2013; 8: e66308.
Alping P, Frisell T, Novakova L, et al: Rituximab frente a fingolimod tras natalizumab en pacientes con esclerosis múltiple. Ann Neurol 2016; 79: 950-958.
Wu GF, Alvarez E: La inmunofisiopatología de la esclerosis múltiple. Neurol Clin 2011; 29: 257-278.
Viglietta V, Baecher-Allan C, et al: Pérdida de supresión funcional por las células T reguladoras CD4+CD25+ en pacientes con esclerosis múltiple. J Exp Med 2004; 199: 971-979.
Staun-Ram E, Miller A: Células B efectoras y reguladoras en la esclerosis múltiple. Clin Immunol 2017; 184: 11-25.
Dobson R, Ramagopalan S: Bandas oligoclonales del líquido cefalorraquídeo en la esclerosis múltiple y los síndromes clínicamente aislados: un metaanálisis de la prevalencia, el pronóstico y el efecto de la latitud. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84: 909-914.
Lucchinetti CF, Popescu BFG, Bunyan RF, et al: Desmielinización cortical inflamatoria en la esclerosis múltiple temprana. N Engl J Med 2011; 365: 2188-2197.
Magliozzi R, Howell OW, Reeves C, et al: Un gradiente de pérdida neuronal e inflamación meníngea en la esclerosis múltiple. Ann Neurol 2010; 68: 477-493.
Pikor NB, Prat A, Bar-Or A, Gommerman JL: Tejidos linfoides terciarios meníngeos y esclerosis múltiple: un lugar de reunión para diversos tipos de células inmunitarias durante la autoinmunidad del SNC. Front Immunol 2016; 6. DOI:10.3389/fimmu.2015.00657.
Li R, Rezk A, Healy LM, et al: Cytokine-Defined B Cell Responses as Therapeutic Targets in Multiple Sclerosis. Front Immunol 2016; 6. DOI:10.3389/fimmu.2015.00626.
Büdingen H-C von, et al: Actualización sobre la patología autoinmune de la esclerosis múltiple: las células B como impulsoras de la enfermedad y dianas terapéuticas. Eur Neurol 2015; 73: 238-246.
Kappos L, Wiendl H, Selmaj K, et al: Daclizumab HYP frente a interferón beta-1a en la esclerosis múltiple recidivante. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1501481. 2015; publicado en línea el 7 de octubre. DOI:10.1056/NEJMoa1501481.
Liao W, Lin J-X, Leonard WJ: Citocinas de la familia IL-2: nuevos conocimientos sobre las complejas funciones de la IL-2 como amplio regulador de la diferenciación de las células T helper. Curr Opin Immunol 2011; 23: 598-604.
Kappos L, Havrdova E, Giovannoni G. et al: No hay pruebas de actividad de la enfermedad en pacientes que reciben daclizumab frente a interferón beta-1a intramuscular para la esclerosis múltiple remitente-recurrente en el estudio DECIDE. Mult Scler J 2017; 23: 1736-1747.
Oh U, Blevins G, Griffith C, et al: Las células T reguladoras se reducen durante el tratamiento de la esclerosis múltiple con anticuerpos anti-CD25. Arch Neurol 2009; 66: 471-479.
von Kutzleben S, et al.: El agotamiento de las células CD52 positivas inhibe el desarrollo de la enfermedad autoinmune del sistema nervioso central, pero elimina una población de células T CD8 promotoras de la tolerancia inmunitaria. Implicaciones de la autoinmunidad secundaria del alemtuzumab en la esclerosis múltiple. Inmunología 2017; 150: 444-455.
Cheng G, Yu A, Malek TR: La tolerancia de las células T y el papel multifuncional de la señalización IL-2R en las células reguladoras T. Immunol Rev 2011; 241: 63-76.
Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al: Ocrelizumab frente a interferón beta-1a en la esclerosis múltiple recidivante. N Engl J Med 2017; 376: 221-234.
Traboulsee A, Arnold D, Bar-Or A, et al: Ocrelizumab No Evidence of Disease Activity (NEDA) Status at 96 Weeks in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis: Analysis of the Phase III Double-Blind, Double-Dummy, Interferon beta-1a-Controlled OPERA I and OPERA II Studies (PL02.004). Neurología 2016; 86. http://n.neurology.org/content/86/16_Supplement/PL02.004.abstract.
Hawker K, O’Connor P, Freedman MS, et al: Rituximab en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva: resultados de un ensayo multicéntrico aleatorizado doble ciego controlado con placebo. Ann Neurol 2009; 66: 460-471.