Los esfuerzos por investigar la patogénesis de la psoriasis y la dermatitis atópica han dado sus frutos, ya que actualmente se están desarrollando o ya están disponibles numerosas terapias innovadoras basadas en la patogénesis. Los expertos hablaron sobre los nuevos avances en la reunión anual de aniversario de la SGDV. La activación de las células T desempeña un papel central tanto en la psoriasis como en la dermatitis atópica.
La activación de las células T desempeña un papel central tanto en la psoriasis como en la dermatitis atópica. La psoriasis en placas se centra en las células T helper (TH)17 dependientes de la interleucina (IL)-23, mientras que la dermatitis atópica se centra en las células TH2 y TH22 activadas.
Primer representante de una nueva clase de biológicos
Como primer inhibidor selectivo de la IL-23, el anticuerpo monoclonal guselkumab (Tremfya®) recibió la aprobación de Swissmedic y, el 1.8.2018, también la del seguro médico para el tratamiento de la psoriasis en placas. A diferencia del bloqueante de la IL-12/IL-23 ustekinumab (Stelara®), que es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la p40 (subunidad de ambas interleucinas), el guselkumab se dirige contra la subunidad p19 específica de la IL-23. El Prof. Dr. med. Curdin Conrad, médico jefe de Dermatología del Hospital Universitario de Lausana (CHUV) explicó por qué el bloqueo específico de la IL-23 es una opción terapéutica especialmente acertada debido a la patogénesis de la psoriasis en placas. La IL-23 y la IL-17 son las citocinas clave en la psoriasis en placas. Las células dendríticas convencionales activadas por el TNF-α producen IL-23 en la piel de los pacientes con psoriasis, que es responsable de la diferenciación de las células T autoinmunes en células TH17 y de su expansión y supervivencia. La IL-17 liberada por las células TH17 provoca placas de psoriasis con hiperproliferación epidérmica, reclutamiento de neutrófilos y formación de péptidos antimicrobianos.
Bloqueo de IL-23 y enfermedad de Crohn
Aunque el ustekinumab también está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, el bloqueo de la IL-17 sorprendentemente no mejora la enfermedad de Crohn e incluso puede provocar exacerbaciones. Para explicar este efecto paradójico, se planteó la hipótesis de que existen dos tipos diferentes de células TH17, patógenas por un lado y no patógenas por otro. Las células TH17 patógenas dependen de la IL-23, mientras que las células TH17 inmunorreguladoras no patógenas no. Ambos tipos de células son responsables de reparar la función de barrera intestinal y controlar el crecimiento bacteriano y fúngico, pero sólo las células TH17 patógenas desencadenan la inflamación de los tejidos. El bloqueo de la IL-23 sólo afecta a las células TH17 patógenas, por lo que la inflamación disminuye. Por otra parte, el bloqueo de la IL-17 también impide la reparación de la función de barrera, lo que puede provocar el empeoramiento de la enfermedad de Crohn. Actualmente se están realizando estudios para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal con guselkumab.
Guselkumab superior a adalimumab
El inicio de acción del guselkumab es rápido, la eficacia clínica es muy buena y sostenida, y el perfil de seguridad es favorable, afirmó el ponente. La dosis es de 100 mg por vía subcutánea (una inyección en cada una de las semanas 0 y 4 para la inducción, y después una dosis de mantenimiento cada 8 semanas) y no es necesario adaptarla al peso corporal. Swissmedic aprobó el guselkumab para la psoriasis en placas de moderada a grave como biológico de primera línea (en caso de respuesta inadecuada a las terapias sistémicas convencionales o PUVA). Tres ensayos aleatorios, controlados y doble ciego de fase 3 han conducido a su aprobación. El ponente informó sobre los resultados de la terapia con guselkumab durante dos años en el ensayo VOYAGE-1. En este estudio de tres brazos, se aleatorizó a los pacientes a guselkumab o placebo (cambio a guselkumab a partir de la semana 16) o adalimumab (cambio a guselkumab a partir de la semana 52) [1]. Tras un año de tratamiento, se observó una respuesta PASI75 en el 92,5% de los pacientes con guselkumab y en el 72,4% con adalimumab (respuesta PASI100 en el 50,5% y el 24,0%, respectivamente). Tras un total de 100 semanas, se produjo una respuesta PASI75 en cerca del 95% y una respuesta PASI100 en cerca del 50% en los tres grupos [1].
Tratamientos de base patogénica para la dermatitis atópica
Los trastornos de la barrera cutánea, los mecanismos inmunológicos, los desencadenantes ambientales como los alérgenos y los cambios en el microbioma cutáneo contribuyen a la compleja patogénesis de la dermatitis atópica. En la actualidad se están investigando numerosos tratamientos innovadores basados en la patogenia. La Prof. Dra. Amy Paller, de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, Chicago, EE.UU., ofreció una visión general de los nuevos avances. Incluso antes de que comience la dermatitis atópica, existe un trastorno de la barrera cutánea. La reparación precoz de la barrera cutánea con emolientes tiene un efecto favorable sobre el riesgo de enfermedad. En un ensayo controlado aleatorizado, el cuidado diario de todo el cuerpo con emolientes, a partir de las tres primeras semanas de vida, redujo el alto riesgo de dermatitis atópica en 64 recién nacidos en un 50% al cabo de seis meses, en comparación con el grupo de control sin emolientes (incidencia acumulada de la enfermedad del 22% frente al 43%) [2]. La eficacia de esta opción de prevención sencilla y barata aún debe confirmarse en estudios más amplios, afirmó el ponente.
Bloqueo con éxito de la vía de señalización de la IL-4 y la IL-13
Los antígenos que penetran a través de la barrera cutánea defectuosa se encuentran con las células dendríticas de la epidermis y la dermis, lo que provoca una activación inmunológica. Se activan principalmente las células TH2 y TH22. Las citocinas TH2 IL-4, IL-5, IL-13 e IL-31 estimulan la síntesis de IgE y desencadenan reacciones inflamatorias atópicas y picores. En la actualidad existen numerosos agentes biológicos y de moléculas pequeñas en fase de desarrollo que se dirigen a las vías de señalización de la activación inmunitaria. El bloqueante de IL-4/IL-13 dupilumab, que ya está aprobado en EE.UU. y la UE y se inyecta por vía subcutánea cada quince días, se une a la subunidad de las células inmunitarias que es idéntica en ambos receptores de interleucina. Los efectos son espectaculares en adultos con dermatitis atópica de moderada a grave, dijo. También se han obtenido muy buenos resultados en adolescentes de entre 12 y 17 años en un estudio de fase 3 aleatorizado y controlado con placebo. Actualmente también se están desarrollando bloqueantes selectivos de la IL-13 (por ejemplo, tralokinumab, lebrikizumab).
Inhibidores JAK orales y tópicos
JAK-STAT (Janus quinasa – Transductor de señales y activador de la transcripción) forma una vía de señalización intracelular que garantiza que las citoquinas como IL-4, IL-13, IL-31, que se han acoplado a sus receptores, produzcan efectos fisiopatológicos. La STAT fosforilada por las JAK activadas entra en el núcleo y desencadena la transcripción de genes. En la actualidad, se están probando inhibidores de JAK tanto de aplicación tópica (por ejemplo, ruxolitinib, delgocitinib) como de administración oral (por ejemplo, baricitinib, upadacitinib) como tratamiento de la dermatitis atópica. Los primeros resultados indican una gran eficacia sin efectos secundarios graves. El ponente señaló que los medicamentos orales dirigidos molecularmente son especialmente atractivos para la práctica pediátrica.
Fuente: conferencia de Curdin Conrad en el Simposio I de la empresa Janssen-Cilag (30.8.2018) y conferencia clave 1 de Amy Paller (31.8.2018), 100. Reunión anual de la SGDV, Lausana.
Literatura:
- Griffiths CEM et al: Eficacia a largo plazo del guselkumab para el tratamiento de la psoriasis moderada a grave: resultados del ensayo de fase 3 VOYAGE 1 a los dos años. J Drugs Dermatol 2018; 17: 826-832.
- Simpson EL et al: La mejora con emolientes de la barrera cutánea desde el nacimiento ofrece una prevención eficaz de la dermatitis atópica. J Allergy Clin Immunol 2014; 134: 818-823.
PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2018; 28(5): 33-34
