Tanto las dermatosis granulomatosas causadas por infecciones como las dermatosis granulomatosas no infecciosas son cuadros clínicos muy heterogéneos. El tratamiento se basa en la patogenia y es principalmente antiinflamatorio, aunque los corticosteroides siguen desempeñando un papel importante. Una nueva diana terapéutica es la vía de señalización JAK-STAT, y hay algunos resultados de estudios recientes al respecto. El método de secuenciación del ARN utilizado para este fin proporciona una visión de las características genéticas fisiopatológicamente relevantes y revela correlaciones interesantes.
“Las dermatosis granulomatosas son un grupo extremadamente diverso de enfermedades”, explica el Prof. Dr. med. Mario Fabri, del Hospital Universitario de Colonia, con motivo de la conferencia de este año de la Sociedad Dermatológica Alemana (DDG) [1]. En cuanto a los patomecanismos, se ha avanzado gracias a los modernos métodos de alto rendimiento, pero aún quedan muchas cuestiones abiertas. Se espera que nuevos datos “ómicos” contribuyan a una mejor comprensión fisiopatológica. Además de la metabolómica y la proteómica, en el campo de la genómica también se utilizan las “transcripciones espaciales” (expresión génica localizable en secciones histológicas). En cuanto a las opciones terapéuticas, estudios recientes han identificado la vía JAK-STAT como una posible diana terapéutica. “El JAK-STAT podría establecerse como una nueva diana terapéutica”, afirma el Prof. Fabri.
Mecanismo de defensa contra las influencias infecciosas y no infecciosas
Los nódulos benignos del tejido conjuntivo, denominados granulomas, pueden aparecer en todos los órganos. “El granuoloma es por definición una colección nodular de macrófagos”, explica el ponente [1]. Según la estructura histomorfológica de los granulomas, se clasifican en tuberculoides, sarcoides, colagenolíticos o en empalizada, Se distinguen los granulomas de tipo pseudotuberculosis y los granulomas de cuerpo extraño [2]. Según los conocimientos actuales, se supone que la formación de un granuloma representa un mecanismo de defensa específico del organismo, por el que un estímulo central, que puede ser de origen infeccioso (micobacterias) o no infeccioso (cuerpos extraños), conduce a la activación de las células presentadoras de antígenos de la piel, que posteriormente atraen tanto a los granulocitos como a los linfocitos hacia el tejido [2]. Estas células inflamatorias suelen acumularse en un anillo alrededor de las células presentadoras de antígeno y forman la imagen histológica característica del granuloma. La activación de los macrófagos derivados de los tejidos fagocita los agentes infecciosos o los cuerpos extraños inertes en un intento de aislar y contener así los patógenos potencialmente virulentos. Se trata, por tanto, de una especie de muro protector alrededor del material que no puede eliminarse, explica el Prof. Fabri.
Secuenciación del ARN para investigar los patomecanismos
“Los mecanismos moleculares se han demostrado principalmente en modelos animales”, afirma el experto. En los últimos años, también se ha avanzado en la investigación en humanos. Los análisis con métodos modernos de alto rendimiento condujeron a una nueva comprensión. La lepra es un ejemplo de granulomatosis infecciosa cuya patogenia se ha investigado con estos métodos modernos. “Las granulomatosis infecciosas pueden estar causadas por bacterias, parásitos, hongos, así como por virus”, explica el ponente. La lepra está causada por el patógeno Mycobacterium leprae. En un artículo de Inkeles et al. [3] informa sobre un estudio en el que se llevó a cabo la secuenciación del ARN y se analizó utilizando modelos matemáticos complejos. Por ejemplo, los investigadores han descubierto que en la lepra tuberculoide existe una red de células dendríticas en la que la metaloproteinasa de matriz 12 (MMP12) desempeña probablemente un papel patogénico esencial.
Sarcoidosis y granuloma anular: Los corticosteroides siguen siendo la primera opción
La terapia primaria de la sarcoidosis consiste en corticosteroides, que pueden administrarse por vía tópica o intralesional; también puede ser necesaria la administración sistémica [4,5]. Como alternativa, puede utilizarse hidroxicloroquina, metotrexato (MTX) o dapsona para la terapia antiinflamatoria. Además, se ha demostrado que los bloqueantes del TNF-alfa (fuera de indicación) mejoran la enfermedad. Sin embargo, antes de intentar el tratamiento, debe descartarse la tuberculosis latente (prueba del cuanferón) [5].
En el granuloma anular (Fig. 1) , los esteroides aplicados localmente son también los fármacos de primera elección [5]. En niños, se aplica preferentemente por vía tópica, en adultos también por vía intralesional. Se han descrito diversas terapias para las formas diseminadas. Además de la fototerapia (PUVA, UVA-1), puede considerarse el tratamiento con esteroides sistémicos, ésteres de ácido fumárico, dapsona o hidroxicloroquina [5].
En la literatura también se encuentran pruebas de la eficacia del uso del inhibidor de JAK tofacitinib, tanto en la sarcoidosis (resumen 1) como en el granuloma anular (resumen 2) [6,7]. El tofacitinib es un inhibidor de JAK que también se utiliza para otras enfermedades de la piel. Las Janus quinasas (JAK) intervienen en la fosforilación de las moléculas STAT y participan en la transducción de señales de muchas citoquinas diferentes. El efecto antiinflamatorio se basa en el bloqueo de las quinasas Janus, de las que dependen los receptores de citocinas para ejercer su efecto como mediadores inflamatorios a través de una cascada de señalización intracelular. Otros estudios mostrarán si se confirman los hallazgos anteriores y qué pacientes pueden beneficiarse más del tratamiento con inhibidores de JAK.
Congreso: Conferencia DDG 2021
Literatura:
- Fabri M: Patomecanismos y enfoques terapéuticos en las enfermedades granulomatosas. Prof. Mario Fabri, MD, PV03: Conferencias plenarias 3, Conferencia DDG 2021, 16.04.2021.
- Mempel M: Enfermedades granulomatosas. Braun-Falcos Dermatología, Venereología y Alergología. www.springermedizin.de/emedpedia/braun-falcos-dermatologie-venerologie-und-allergologie (última consulta: 19.05.2021)
- Inkeles MS, et al: La deconvolución de tipos celulares con vías inmunitarias identifica redes de genes de defensa del huésped e inmunopatología en la lepra. JCI Insight 2016 Sep 22; 1(15): e88843.
- Graf L, Geiser T: El camaleón entre las enfermedades sistémicas: “Sarcoidosis”, Swiss Med Forum 2018; 18(35): 695-701.
- Mempel M: Granulomas no infecciosos de la piel, 24. octubre 2017, https://derma.plus/journal/nicht-infektioese-granulome-der-haut (último acceso 19.05.2021).
- Damsky W, et al: Tratamiento con tofacitinib y análisis molecular de la sarcoidosis cutánea. N Engl J Med 2018; 379: 2540-2546.
- Wang A, et al: Tratamiento del granuloma anular y supresión de la actividad de las citoquinas proinflamatorias con tofacitinib. J Allergy Clin Immunol 2021; 147(5): 1795-1809.
DERMATOLOGIE PRAXIS 2021; 31(3): 36-37 (publicado el 31.5.21, antes de impresión).
