El tratamiento estándar de la tuberculosis sigue siendo 2 meses de terapia cuádruple con rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol, seguidos de 4 meses de terapia con rifampicina e isoniazida. La tasa media de éxito de este régimen es de alrededor del 85%. Sin embargo, este tratamiento, establecido desde hace décadas, se encuentra en un estado de cambio y ya ha dado paso a nuevas recomendaciones en algunos casos.
En la década de 1990, salieron al mercado cuatro sustancias activas: la moxifloxacina, la vancomicina, el linezolid y la clofazimina. Sus indicaciones eran originalmente para enfermedades como las infecciones anaerobias (moxifloxacina) o la lepra (clofazimina), pero más tarde también se reconoció su eficacia en el tratamiento de la tuberculosis (TB). Actualmente, todos estos agentes forman parte de las recomendaciones de la OMS para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente (MDR-TB). En la última década, también se han desarrollado nuevas sustancias activas con la bedaquilina y el delamanid (aprobación de la UE en 2014) y, por último, en el pasado reciente, el pretomanid (aprobación de la UE en 2020, sólo en combinación con la bedaquilina y el linezolid).
Existen varias dianas que pueden ser atacadas en la Mycobacterium tubeculosis. El nuevo concepto consiste en apagar la energía de M. tuberculosis inhibiendo el transporte de electrones. ATP sintasa (bedaquilina), NADH deshidrogenasa (clofazimina), además de dos agentes en desarrollo que inhiben los citocromos C y D – si se inhiben todas estas cuatro dianas, teóricamente ya no hay transporte de electrones, lo que podría reducir drásticamente la duración de la terapia en la tuberculosis, explicó el Prof. Dr. Dr. h.c.. Christoph Lange, Centro de Investigación Borstel, Centro Pulmonar Leibniz, Borstel (D).
No inferioridad con menor duración de la terapia
En un estudio centinela publicado en 2021 [1], se comparó el tratamiento estándar (6 meses de rifampicina + isoniazida más 4 meses iniciales de pirazinamida + etambutol) con dos regímenes en los que se intercambiaban algunas sustancias activas y se acortaba la duración de la terapia: El primer brazo consistía en 4 meses de isoniazida, 2 meses de pirazinamida y etambutol cada uno, y 4 meses de rifapentina. El régimen del segundo brazo consistió en 4 meses de isoniazida, 2 meses de pirazinamida y 4 meses cada uno de rifapentina y moxifloxacino (Fig. 1). Este último brazo de comparación resultó no ser inferior al régimen de 6 meses. Por lo tanto, cambiar el etambutol por moxifloxacino y la rifampicina por rifapentina permite reducir la duración de la terapia antituberculosa a 4 meses, con el mismo resultado. En EE.UU., los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomiendan actualmente este régimen para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar. El problema es que aunque la rifapentina se desarrolló en los años 60 y está autorizada en EE.UU., sólo está disponible en 6 de los 43 países europeos (12%) [2].
Otro estudio [3] investigó una menor duración del tratamiento en niños africanos e indios con tuberculosis paucibacilar. “Paucibacilar significa que las bacterias crecen en cultivo, pero los bastoncillos acidorresistentes no son visibles en la microscopía de frotis, que es más o menos la norma en niños menores de 5 años porque no producen suficiente esputo”, explicó el profesor Lange.
En este estudio, también se comparó el régimen estándar con un régimen acortado de 4 meses, en el que sólo se redujo la administración de isoniazida y rifampicina de 6 a 4 meses, en algunos casos incluso omitiendo el etambutol (por motivos de falta de disponibilidad). Una vez más, los resultados fueron no inferiores a los del estándar, lo que ya ha llevado a la OMS a recomendar este nuevo régimen de 4 meses para el tratamiento de la tuberculosis paucibacilar en niños.
“Una mejora espectacular”
Entre 2009 y 2019, la OMS ha registrado un aumento del 20% en los casos de TB-MDR registrados en todo el mundo cada año (después hubo retrasos en el diagnóstico debido a la pandemia de COVID-19). Hace ya dos años, una publicación [4] pudo demostrar un “cambio drástico en la TB-MDR”, como explicó el Prof. Lange: El nuevo agente pretomanid (200 mg/día) en combinación con linezolid en dosis altas (1200 mg/día – 600 mg por la mañana + 600 mg por la noche) así como bedaquilina (400 mg/día durante 2 semanas, después >200 mg/3× semanales) durante un periodo de sólo 6 meses en pacientes con la mayor concentración de bacterias farmacorresistentes que recibían este régimen dio como resultado el éxito del tratamiento en un 90%. Sin embargo, también se produjeron efectos secundarios graves debidos a la elevada dosis de linezolid en el 89% de los casos, lo que puso fin al tratamiento. Sin embargo, debido al éxito de la terapia, otros grupos de investigación estudiaron la mejor forma de administrar la combinación de estas tres sustancias activas.
En el estudio ZeNix, los pacientes recibieron el régimen de pretomanid/linezolid/bedaquilina durante 6 meses como en el estudio anterior, con la única diferencia de que el linezolid se administró a una dosis más baja [5]. Los participantes con TB-MDR o XDR se dividieron en 4 grupos y recibieron
- 1200 mg L (linezolid) durante 2 y 6 meses respectivamente
- 600 mg L a lo largo de 2 ó 6 meses
Todos, excepto el último grupo, lograron una tasa de éxito cercana o superior al 90%. Sólo el grupo con 600 mg de linezolid durante 2 meses logró sólo el 84%.
Estos resultados llevaron a la OMS a emitir nuevas recomendaciones para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente en mayo de 2022: el nuevo régimen consistente en pretomanid, bedaquilina y linezolid deberá administrarse en el futuro sólo durante 6 meses, con una dosis de linezolid de 600 mg al día. Sin embargo, si los pacientes han recibido previamente uno de estos agentes durante más de un mes, ya no debe administrarse. La alternativa es un régimen de 9 meses, que se recomienda especialmente a los pacientes que viven en regiones en las que no se dispone de pretomanid (lo que actualmente sigue siendo el caso en gran parte de Europa). Sólo si existen razones para excluir a los pacientes de estas dos opciones se recomienda el régimen estándar previo de 18 meses.
Fuente: Simposio: Infecciones respiratorias; Conferencia: Nuevos fármacos y regímenes en tuberculosis. Congreso de la Sociedad Respiratoria Europea, Barcelona, 4.9.2022.
Literatura:
- Dorman SE, Nahid P, Kurbatova EV, et al: Regímenes de cuatro meses de rifapentina con o sin moxifloxacino para la tuberculosis. N Engl J Med 2021; 384: 1705-1718; doi: 10.1056/NEJMoa2033400.
- Guglielmetti L, Günther G, Leu C, et al: Acceso a la rifapentina en Europa: creciente preocupación por un componente clave del tratamiento de la tuberculosis. Eur Respir J 2022; 59: 2200388; doi: 10.1183/13993003.00388-2022.
- Turkova A, Wills GH, Wobudeya E, et al: Tratamiento más corto para la tuberculosis no grave en niños africanos e indios. N Engl J Med 2022; 386: 911-922; doi: 10.1056/NEJMoa2104535.
- Conradie F, Diacon AH, Ngubane N, et al: Tratamiento de la tuberculosis pulmonar altamente farmacorresistente. N Engl J Med 2020; 382: 893-902;
doi: 10.1056/NEJMoa1901814. - Conradie F, Bagdasaryan TR, Borisov S, et al: Regímenes de bedaquilina-retomanida-linezolid para la tuberculosis farmacorresistente. N Engl J Med 2022; 387: 810-823; doi: 10.1056/NEJMoa2119430.
InFo NEUMOLOGÍA Y ALERGOLOGÍA 2023; 5(1): 28-29 (publicado el 22.2.23, antes de impresión).
