El conjugado anticuerpo-fármaco trastuzumab emtansina, T-DM1 (Kadcyla®), está compuesto por el anticuerpo trastuzumab y el agente quimioterapéutico DM1 y se investiga actualmente para el tratamiento de los cánceres HER2 positivos. Suprime específicamente la señalización HER2, relevante para el crecimiento tumoral, y coloca la sustancia DM1, que mata las células, directamente en las células tumorales HER2-positivas. Además, parece inducir al propio organismo a combatir las células cancerosas a través del sistema inmunológico. Los resultados sobre este nuevo agente, así como sobre el rituximab subcutáneo, se presentaron en el congreso de la DGHO celebrado en Viena.
(ag) “Los estudios preclínicos muestran una mayor actividad en comparación con el trastuzumab solo, un efecto que afecta específicamente sólo a HER2, y actividad también en tumores refractarios al trastuzumab [1]”, afirma el Prof. Peter Schmid, MD, Brighton.
Un estudio de fase II realizado en 2011 [2] volvió a evaluar la eficacia después de que los resultados de un estudio de fase I anterior demostraran que la T-DM1 se toleraba bien a la dosis máxima de 3,6 mg/kg de peso cada tres semanas y funcionaba de forma simultánea en pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) HER2-positivo que tomaban previamente trastuzumab.
Métodos: Se estudiaron 112 pacientes con CMB HER2-positivo que habían experimentado progresión con trastuzumab y quimioterapia. La dosis fue de 3,6 mg/kg de peso vivo cada tres semanas.
Resultados: El T-DM1 mostró una actividad robusta en estos pacientes fuertemente pretratados. La tasa de respuesta fue mejor en las pacientes con mayor expresión de HER2.
Paisaje terapéutico hoy y mañana
“Antes del T-DM1 y el pertuzumab, el panorama terapéutico era el siguiente: En la primera línea, la quimioterapia más trastuzumab era la norma, en la segunda capecitabina más lapatinib y en la tercera no existía una vía de tratamiento ampliamente aceptada”, afirma el Prof. Schmid. “Ahora existe un estudio comparativo con T-DM1 para cada uno de estos niveles”.
- En el contexto de primera línea , un estudio de fase II [3] compara el T-DM1 con el trastuzumab más docetaxel. Concluye que el nuevo agente proporciona una supervivencia libre de progresión significativamente mayor que el fármaco de comparación en pacientes con CMB HER2-positivo de primera línea. El perfil de seguridad fue positivo.
- También en el ámbito de la primera línea, el ensayo MARIANNE de fase III compara actualmente tres tratamientos diferentes: T-DM1 sola, T-DM1 más pertuzumab y trastuzumab más quimioterapia con taxanos.
- En el contexto de segunda línea, el ensayo EMILIA de fase III está comparando T-DM1 con capecitabina más lapatinib. Los resultados iniciales muestran que la T-DM1 aumentó significativamente la supervivencia libre de progresión, según la evaluación de un panel de revisión independiente, en comparación con el otro brazo. También mejoró la supervivencia global y tuvo menos acontecimientos adversos de grado ≥3 que el fármaco de comparación.
- En el ámbito de la tercera línea , el ensayo TH3RESA está comparando T-DM1 con la terapia elegida por el médico en pacientes ya tratadas con Herceptin y lapatinib. Los resultados iniciales muestran que el T-DM1 mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión en comparación con otras combinaciones de trastuzumab. El perfil de seguridad fue positivo.
“Así pues, según los hallazgos iniciales, el T-DM1 tiene una actividad significativa en todas las indicaciones de tratamiento y es superior a las terapias estándar alternativas en segunda o tercera línea. El efecto depende de la expresión de HER2, pero por lo demás es consistente en todos los subtipos. El compuesto también tiene un perfil de toxicidad más favorable en comparación con las terapias estándar y la incidencia de toxicidad cardiaca es baja”, resumió el profesor Schmid.
Rituximab subcutáneo
El Dr. med. Clemens Wendtner, de Múnich, habló sobre la novedosa formulación del anticuerpo anti-CD20 rituximab subcutáneo más hialuronidasa: Potencialmente, la vía subcutánea ofrece las siguientes ventajas sobre la administración i.v:
- aplicación más rápida
- una estancia más corta del paciente en el hospital/clínica de día/consulta como resultado
- mayor cumplimiento
- Ahorro de tiempo, recursos y costes para los médicos.
La hialuronidasa subcutánea también aumenta la distribución del fármaco coinyectado. El hecho de que el rituximab pueda administrarse por vía subcutánea, posiblemente en una dosis fija, significa que hay menos errores de dosificación. Las formulaciones intravenosas de anticuerpos como el rituximab y el trastuzumab requieren dosificaciones basadas en la superficie corporal o el peso corporal. Esto los hace más propensos a errores y los asocia a una alta variabilidad farmacocinética. Además, no reflejan adecuadamente la exposición real a una droga.
“Los primeros estudios clínicos muestran una buena eficacia en comparación con el rituximab i.v.: El estudio de fase III SABRINA cumplió el primer criterio de valoración de no inferioridad en comparación con la administración intravenosa (375 mg/m2). El cambio a la administración subcutánea (dosis fija de 1400 mg) no parece afectar a la actividad antilinfoma del rituximab, pero sí parece aumentar la reducción del riesgo absoluto (RRA). No hubo nuevas señales de seguridad médicamente relevantes que pudieran haberse asociado con la dosis más alta. En consecuencia, se espera la aprobación del rituximab subcutáneo para la indicación linfoma folicular y linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) en el primer trimestre de 2014″, concluyó su presentación el Dr. Wendtner.
Fuente: “Anticuerpos recargados: nuevas aplicaciones y conjugados anticuerpo-fármaco”, Simposio satélite de Roche Pharma AG en el Congreso de la DGHO, 18-22 de octubre de 2013, Viena.
Literatura:
- Lewis Phillips GD, et al: Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab-DM1, an antibody-cytotoxic drug conjugate. Cancer Res 2008 Nov 15; 68(22): 9280-9290. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-1776.
- Burris HA, et al: Estudio de fase II del conjugado anticuerpo-fármaco trastuzumab-DM1 para el tratamiento del cáncer de mama positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) tras una terapia previa dirigida al HER2. J Clin Oncol 2011 feb 1; 29(4): 398-405. doi: 10.1200/JCO.2010.29.5865. Epub 2010 dic 20.
- Hurvitz SA, et al: Estudio aleatorizado de fase II de trastuzumab emtansina frente a trastuzumab más docetaxel en pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano. J Clin Oncol 2013 Mar 20; 31(9): 1157-1163. doi: 10.1200/JCO.2012.44.9694. epub 2013 Feb.
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InFo Oncología y Hematología 2014; 2(2): 39-40