El lupus eritematoso sistémico (LES) suele ser un gran reto no sólo para los afectados, sino también para los médicos. A pesar de las numerosas opciones terapéuticas, el tratamiento suele ser un camino en la cuerda floja entre una actividad autoinmune peligrosa y una inmunosupresión con muchos efectos secundarios. Las directrices actuales sirven de apoyo para una terapia óptima. Gracias a los nuevos fármacos aprobados, se pueden ampliar los límites de la terapia pautada.
El LES es una enfermedad multiorgánica con un aspecto polifacético. Normalmente, la enfermedad sigue un curso recidivante. Controlar estos episodios no siempre es fácil. No obstante, el objetivo debe ser lograr la menor actividad de la enfermedad posible. Esto se debe a que las recaídas recurrentes causan daños irreversibles, lo que se asocia a un mal pronóstico. Pero, ¿cómo se puede contener la actividad de la enfermedad?
Evaluación de la actividad de la enfermedad
El lupus eritematoso sistémico es, como su nombre indica, sistémico. Por lo tanto, para evaluar la actividad de la enfermedad se utilizan principalmente diversas puntuaciones clínicas que mapean múltiples sistemas orgánicos. El SLEDAI, el BILAG, el SLAM, el LAI y el ECLAM son puntuaciones fiables y funcionales para evaluar la actividad del lupus. Sin embargo, en las directrices actuales de la EULAR (European Alliance Of Associations For Rheumatology ) se utilizan principalmente el SLEDAI y el BILAG, por lo que aquí explicamos brevemente estas dos puntuaciones [2].
- El SLEDAI (Índice de actividad de la enfermedad lúpica eritematosa sistémica ), así como su modificación, el SELENA-SLEDAI, constan de 24 valores de laboratorio ponderados y hallazgos clínicos. El SLEDAI es probablemente la puntuación más fácil de utilizar y tiene un valor máximo de 105 [3]. Es ideal para su uso en el ámbito clínico.
- El BILAG evalúa la actividad clínica de la enfermedad en ocho sistemas orgánicos, por lo que integra un total de 86 datos. Cada órgano se evalúa individualmente y se divide en las categorías A a E. A describe una actividad muy elevada de la enfermedad en el órgano correspondiente, D un curso estable de la enfermedad y E significa que el órgano nunca se ha visto afectado por el lupus. A continuación, se asignan números a la clasificación alfabética: A = 9, B = 3, C = 1, D = 0, E = 0. Así, se puede estimar la actividad global del LES. El valor máximo es 72. El BILAG es más sensible que el SLEDAI para el seguimiento de un nuevo episodio de enfermedad. Sin embargo, la recogida del BILAG es relativamente engorrosa, por lo que resulta más adecuada para fines de estudio [3].
En las directrices actuales, la actividad de la enfermedad del LES se divide en 3 categorías. Simplificada, esta clasificación puede hacerse utilizando las puntuaciones que acabamos de explicar.
- Leve: SLEDAI ≤6; ≤1 BILAG B
Manifestaciones - Moderado: SLEDAI 7-12; ≥ 2 BILAG B
Manifestaciones y - Pesado: SLEDAI > 12; BILAG A
Manifestaciones
Directrices actuales para el tratamiento del LES
La terapia del LES se lleva a cabo según un sofisticado esquema paso a paso en función de la actividad de la enfermedad de la persona afectada (Fig. 1) . El objetivo es la remisión del LES o, al menos, la consecución de una baja actividad de la enfermedad (BAE). Por ello, desde 2019 se recomienda la terapia con hidroxicloroquina para todos los pacientes con lupus activo. Anteriormente, la hidroxicloroquina sólo estaba indicada para pacientes con manifestaciones de leves a moderadas. En el caso de la hidroxicloroquina, no deben superarse los 5 mg/kg de peso corporal debido a la retinotoxicidad derivada de su uso prolongado. Esto lleva a calentarse la cabeza, ya que la eficacia de la hidroxicloroquina se ha demostrado con una dosis de 6,5 mg/kg de peso corporal. No obstante, constituye sin duda la terapia de primera línea. Además, los glucocorticoides siempre forman parte de la terapia de una recaída. Sin embargo, éstos no deben alcanzar más de una dosis máxima de 7,5 mg/d equivalente de prednisona para la administración a largo plazo y deben interrumpirse si es posible. Es útil reducir el tratamiento con esteroides iniciando una terapia inmunomoduladora [2]. Además, el belimumab puede administrarse ahora en cursos refractarios, lo que se comentará con más detalle a continuación.
Nuevos medicamentos
A continuación, comentamos brevemente tres medicamentos sobre los que se han publicado estudios importantes desde la publicación de las directrices EULAR. Por lo tanto, las terapias aún no están integradas en las directrices actualmente aplicables. Sin embargo, son especialmente interesantes para el tratamiento de la nefritis lúpica. Esta manifestación del lupus se trata actualmente como terapia de segunda línea, además de la terapia sistémica del lupus establecida con inhibidores de la calcineurina conocidos como el tacrolimus o la ciclosporina.
Anifrolumab (Saphnelo)
El anifrolumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe el receptor de interferón de tipo 1 en macrófagos y células NK. De este modo, reduce el efecto del IFNα y de otros interferones de tipo 1, que intervienen significativamente en la patogénesis del LES.
El anifrolumab se administró como terapia añadida a los regímenes terapéuticos estándar con hidroxicloroquina, glucocorticoides e inmunomoduladores. El criterio de valoración primario en el estudio de fase III TULIP-2 fue una mejora no significativa en la BICLA (Evaluación Compuesta del Lupus Basada en BILAG). Ya después de las primeras ocho semanas, se pudo detectar un efecto significativo en comparación con el grupo placebo. Tampoco hubo efectos secundarios adicionales, salvo una mayor incidencia de herpes zóster. En consecuencia, el anifrolumab fue aprobado por la FDA el año pasado para las manifestaciones moderadas y graves del lupus. La aprobación de la EMA sigue pendiente.
Belimumab (Benlysta)
El belimumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe el BLyS (factor estimulante de los linfocitos B) . La BLyS es producida normalmente por los monocitos y los neutrófilos.
El belimumab ya fue aprobado por la FDA y la EMA para el tratamiento del LES en 2011. Sin embargo, no fue hasta 2020 cuando el ensayo BLISS-LN demostró la eficacia del belimumab contra la nefritis lúpica. El criterio de valoración primario fue la respuesta renal parcial con un uPCR ≤0,7 (cociente proteína creatinina urinaria). El criterio de valoración secundario fue la respuesta renal completa (uPCR ≤0,5). Los criterios de valoración primarios y secundarios se cumplieron en un 10% más de sujetos tras 104 semanas. Estudios posteriores de fase IV mostraron incluso una mejora de la respuesta renal en más del 20% de los sujetos.
Voclosporina (Lupkynis)
La voclosporina es un análogo de la ciclosporina. Al igual que la ciclosporina, la voclosporina inhibe la calcineurina. La voclosporina reduce así la producción de interleucina-2, que es importante para la respuesta inmunitaria mediada por células T. La voclosporina no sólo es más potente que la ciclosporina, sino que también tiene un rango terapéutico más amplio. Esta mayor seguridad de la voclosporina elimina la necesidad del control de dosis habitual cuando se toma ciclosporina. Además, la voclosporina estabiliza el citoesqueleto de actina de los podocitos renales. Esto favorece la función de la membrana basal.
En el estudio de fase III Aurora 1 se investigó la eficacia contra la nefritis lúpica. El criterio de valoración primario fue la respuesta renal completa y el secundario, la respuesta renal parcial. Tras 52 semanas, el tratamiento con voclosporina en combinación con micofenolato mofetilo y dosis bajas de glucocorticoides mostró una mayor tasa de respuesta renal completa. El perfil de efectos secundarios fue comparable al del grupo placebo. En consecuencia, la voclosporina fue aprobada por la FDA en 2021. La aprobación de la EMA sigue pendiente. La voclosporina es preferible al belimumab en la nefritis lúpica con proteinuria elevada. Si el componente nefrítico está presente en la nefritis lúpica, se recomienda el tratamiento con belimumab.
Estrategia de tratar al objetivo
El objetivo general de la terapia del LES es la remisión sin medicación continua aparte de la hidroxicloroquina. Los pacientes se benefician más de una estrategia de tratamiento específico. Esta estrategia de tratamiento se divide en tres pasos, como se muestra en la figura 2 . Cuando se alcanza la remisión, el objetivo debe ser suspender los glucocorticoides y, más adelante, los inmunomoduladores. Si el paciente sólo ha alcanzado una baja actividad de la enfermedad y no ha habido remisión al inicio, se recomienda la reducción gradual de los glucocorticoides y los inmunomoduladores. Afortunadamente, la terapéutica eficaz ayuda tanto que en la gran mayoría de los casos se puede detener un ataque agudo. El problema mucho mayor es el control a largo plazo de la actividad de la enfermedad. Por lo tanto, la actividad del lupus debe controlarse cada cuatro o seis meses entre las fases de tratamiento. De este modo, se puede detectar una recaída en una fase temprana durante la reducción de la terapia. Esto es especialmente importante porque se producen muchos daños en los órganos, sobre todo al principio de una recaída. Tras 6 meses de actividad lúpica, los daños irreversibles ya son visibles en aproximadamente una quinta parte de los pacientes. Los dos factores pronósticos relevantes que tienen un efecto protector sobre la evolución posterior de la enfermedad son, por un lado, una larga duración de la remisión y, por otro, la duración acumulada de la toma de hidroxicloroquina. Sin embargo, a menudo es sólo cuestión de tiempo que se produzca la siguiente recaída. Gracias a los novedosos mecanismos de acción de los fármacos recientemente aprobados, existe al menos cierta esperanza de que las fases de remisión duren más en el futuro.
Congreso: SSAI
Literatura:
- Andrea Doria (Padova IT), Nuevas estrategias en el manejo del LES, Conferencia SSAI 28.01.2022.
- Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, et al: Actualización de 2019 de las recomendaciones EULAR para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico. Anales de las enfermedades reumáticas 2019;78:736-745.
- Lam GK, Petri M: Evaluación del lupus eritematoso sistémico. Clin Exp Rheumatol. 2005 Sep-Oct; 23(5 Suppl 39): S120-132.
PRÁCTICA GP 2022; 17(6): 24-25
