Actualmente se están desarrollando numerosas clases de fármacos nuevos y se acerca el objetivo de un tratamiento individualizado de las enfermedades inflamatorias intestinales crónicas con pocos efectos secundarios. Los biomarcadores desempeñan aquí un papel importante, ya que pueden proporcionar pistas sobre qué terapia es la más adecuada para cada paciente. El Prof. Dr. Raja Atreya, del Hospital Universitario de Erlangen, habló sobre algunas nuevas formas de terapia.
Actualmente se están desarrollando numerosas clases de fármacos nuevos y se acerca el objetivo de un tratamiento individualizado de las enfermedades inflamatorias intestinales crónicas con pocos efectos secundarios. Los biomarcadores adquirirán probablemente un papel importante en el futuro en la elección individual de la terapia más adecuada. El Prof. Dr. Raja Atreya, del Hospital Universitario de Erlangen, Alemania, habló sobre algunas nuevas formas de terapia.
Los pacientes que padecen enfermedad de Crohn activa de moderada a grave ya pueden ser tratados en Suiza con el anticuerpo monoclonal anti-IL-12/23 ustekinumab. Esto es así siempre que la respuesta a las terapias convencionales o a la terapia biológica anti-TNF haya sido previamente insuficiente o se haya perdido de nuevo, o que existan contraindicaciones para estas terapias o se haya establecido una intolerancia. En el estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo UNITI-2, los pacientes recibieron una dosis intravenosa única de ustekinumab tras el fracaso de las terapias convencionales (inmunosupresores, glucocorticoides) [1]. En la semana 8, el 40,2% se encontraba en remisión clínica (índice de actividad de la enfermedad de Crohn [CDAI] puntuación inferior a 150). En el ensayo UNITI-1 de pacientes tras una falta de respuesta primaria o secundaria a los biológicos anti-TNF, menos pacientes (20,9%) estaban en remisión en la semana 8 [1]. El aumento de la eficacia clínica en los pacientes sin tratamiento anti-TNF no sólo es detectable con ustekinumab, sino con todas las sustancias terapéuticas, afirmó el ponente.
Terapias dirigidas selectivamente contra la IL-23
Las citocinas proinflamatorias IL-12 e Il-23 son heterodímeros, una de cuyas subunidades (p40) está presente en ambas interleucinas y es bloqueada por el ustekinumab. El biológico selectivo anti-IL-23 risankizumab bloquea la p19, la otra subunidad de la IL-23. En un estudio de inducción controlado con placebo (fase 2) realizado con risankizumab en la enfermedad de Crohn participaron en su mayoría (93%) pacientes que habían sido tratados previamente con anticuerpos anti-TNF (en su mayoría con fracaso del tratamiento) [2]. En la semana 12, 600 mg de risankizumab (por vía intravenosa en las semanas 0, 4 y 8) lograron la remisión clínica en el 37% de los pacientes en su mayoría refractarios (con placebo en el 15%) [2]. Otro inhibidor selectivo de la IL-23 (MEDI2070) logró la remisión clínica en la semana 8 en pacientes con enfermedad de Crohn refractarios a los anti-TNF en un 27% (placebo en un 15%), señaló el ponente. Mientras que la eficacia clínica de los inhibidores de la IL-23 se ha establecido en pacientes refractarios al anti-TNF, cuyo tratamiento suele ser difícil, aún no se dispone de datos sobre el tratamiento con anti-IIL-23 en pacientes sin anti-TNF. Los biológicos anti-IL-23 pueden ser aún más eficaces en este grupo de pacientes.
Inhibidores orales de molécula pequeña
La unión de las citoquinas a sus receptores conduce a la activación intracelular de las Janus quinasas (JAK1, 2, 3 y TYK2) con fosforilación de los factores de transcripción que activan los genes diana en el núcleo. Un enfoque terapéutico atractivo consiste en inhibir esta activación del gen diana con inhibidores de JAK (agentes de moléculas pequeñas, orales y no antigénicos). Los inhibidores de JAK pueden modular simultáneamente las vías de señalización de varias citocinas proinflamatorias. Actualmente, el fármaco más avanzado es el inhibidor JAK1/3 tofacitinib. En tres ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, el tofacitinib demostró ser un tratamiento eficaz de inducción y mantenimiento en pacientes con colitis ulcerosa activa de moderada a grave [3]. Pero en la enfermedad de Crohn, el tofacitinib no fue eficaz. El inhibidor selectivo de JAK1 filgotinib, que demostró ser muy eficaz en la enfermedad de Crohn, es diferente. En la semana 10, se alcanzó la remisión en el 47% de los pacientes (23% con placebo) [4]. También se obtuvieron datos que mostraban una eficacia muy buena del filgotinib no sólo en los pacientes sin tratamiento anti-TNF, sino también en los refractarios a éste, afirmó el ponente.
Inhibir el homing de los linfocitos T patógenos
La migración en varias etapas de los leucocitos fuera del torrente sanguíneo y hacia el tejido intestinal desempeña un papel importante en la respuesta inflamatoria del intestino. El proceso de homing puede inhibirse influyendo sobre las integrinas (por ejemplo, con vedolizumab, etrolizumab), las quimiocinas y los receptores de esfingosina-1-fosfato. El vedolizumab se une a la integrina α4β7 de los linfocitos T e inhibe selectivamente la adhesión de los linfocitos patógenos a la molécula de adhesión MAdCAM1 en el intestino. Este mecanismo de acción representa una forma muy eficaz de influir en la respuesta inflamatoria, afirmó el ponente. El tratamiento con vedolizumab se utiliza en la enfermedad inflamatoria intestinal de moderada a muy activa (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn) cuando los pacientes no han respondido adecuadamente o han dejado de responder a la terapia estándar o a un biológico anti-TNF. Actualmente se están probando otras opciones de tratamiento que se basan en el mecanismo de acción anti-integrina, que ha tenido mucho éxito, e influyen específicamente en el proceso de homing de las células T (por ejemplo, el anticuerpo anti-integrina beta7 etrolizumab y el anticuerpo anti-MAdCAM1 PF-00547659).
Éxito de la terapia de la fístula con células madre mesenquimales
En los pacientes con enfermedad de Crohn, las fístulas perianales suponen un difícil reto terapéutico en la práctica. Cuando las fístulas son refractarias a las terapias convencionales, puede ser útil una terapia innovadora con células madre mesenquimales. En un amplio ensayo aleatorizado controlado con placebo, un único tratamiento de inyección intralesional con un total de 120 millones de células madre mesenquimales alogénicas derivadas del tejido adiposo produjo la remisión en más de la mitad de los pacientes (51,5%) después de 24 semanas (cierre de todas las aberturas de la fístula externa y ningún absceso de más de 2 cm de diámetro) [5]. En este estudio, primero se cerraron quirúrgicamente las aberturas de la fístula interna y después se inyectaron 60 millones de células madre en el tejido que rodeaba las aberturas cerradas de la fístula interna y 60 millones de células madre a lo largo de los tractos de la fístula.
Fuente: Presentación “Nuevos fármacos” en el simposio “EII: ¿Qué hay de nuevo en 2017?”, 25ª UEGweek, Barcelona, 1 de noviembre de 2017.
Literatura:
- Feagan BG, et al: Ustekinumab como terapia de inducción y mantenimiento para la enfermedad de Crohn. N Engl J Med 2016; 375: 1946-1960.
- Feagan BG, et al: Terapia de inducción con el inhibidor selectivo de la interleucina-23 risankizumab en pacientes con
- enfermedad de Crohn de moderada a grave: un estudio de fase 2 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Lancet 2017; 389: 1699-1709.
- Sandborn WJ, et al: Tofacitinib como terapia de inducción y mantenimiento para la colitis ulcerosa. N Engl J Med 2017; 376: 1723-1736.
- Vermeire S, et al: Remisión clínica en pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave tratados con filgotinib (estudio FITZROY). Lancet 2017; 389: 266-275.
- Panés J, et al: Células madre mesenquimales alogénicas derivadas de tejido adiposo expandidas (Cx601) para el tratamiento de fístulas perianales complejas en la enfermedad de Crohn: un ensayo controlado de fase 3, aleatorizado y a doble ciego. Lancet 2016; 388: 1281-1290.
PRÁCTICA GP 2017; 12(12): 35-36
