Mientras que las inmunoterapias están ganando terreno rápidamente en otras entidades, aún están en pañales en los tumores del SNC. Esto es en parte debido a la inmunogenicidad a menudo baja. No obstante, las terapias basadas en anticuerpos, las vacunas y las células CAR-T también podrían ganar importancia en los gliomas en los próximos años.
El pronóstico del glioblastoma es extremadamente desfavorable, con una tasa de supervivencia a 5 años inferior al 5%. En consecuencia, se necesitan urgentemente nuevas opciones terapéuticas, que se están investigando a toda velocidad. En el Congreso de Inmuno-Oncología de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), expertos de Alemania y Suiza presentaron enfoques inmunoterapéuticos innovadores que están actualmente en el punto de mira. Además de la barrera hematoencefálica, que hay que superar, también son problemáticos el uso frecuente de esteroides de los individuos afectados y la baja inmunogenicidad de los tumores – los glioblastomas se consideran inmunológicamente “fríos”. Además, muestran una elevada heterogeneidad tanto intra como interindividual, presentan un microentorno inmunosupresor y tienden a perder antígenos vulnerables en el curso de la terapia. Y esos antígenos vulnerables son raros desde el principio. No obstante, cada vez hay más enfoques terapéuticos basados en anticuerpos específicos, células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR) y vacunas, que podrían complementar en el futuro el tratamiento estándar actual de cirugía, radioquimioterapia con temozolomida y, en caso necesario, electroestimulación mediante campos de terapia tumoral (TTF).
Terapias basadas en anticuerpos en proyecto
Aunque los conjugados anticuerpo-fármaco clásicos no han logrado hasta ahora conferir un beneficio de supervivencia en el glioblastoma en los ensayos de fase III, el acoplamiento de anticuerpos con agentes que estimulen la respuesta inmunitaria o agentes que contrarresten el microentorno inmunosupresor del tumor podría ser prometedor. Así lo explicó en su conferencia el Dr. Patrick Roth, coordinador del Centro de Tumores Cerebrales del Centro Oncológico Integral de Zúrich.
En los últimos años, el conjugado anticuerpo-fármaco depatuxizumab mafodotina (ABT-414), dirigido contra el EGFR, ha destacado especialmente en la investigación del glioblastoma – y ha llegado hasta la fase final del desarrollo clínico. Sin embargo, con resultados aleccionadores. Mientras que el anticuerpo acoplado a la toxina fusiforme monometilauristatina F (MMAF) seguía convenciendo en un ensayo de fase II aleatorizado y controlado, el ensayo de fase III Intellance 1, que investigaba la adición de depatuxizumab mafodotina a la terapia estándar del glioblastoma recién diagnosticado, tuvo que interrumpirse por falta de beneficio en la supervivencia. Anteriormente, el ensayo EORTC 1410 había demostrado un beneficio en la supervivencia global en el glioblastoma recurrente con sobreexpresión del EGFR cuando se trataba con depatuxizumab mafodotina + temozolomida en comparación con la terapia de temozolomida o lomustina sola (HR 0,68, intervalo de confianza del 95% 0,48-0,95, p=0,024) – aunque en una población de estudio altamente preseleccionada [1].
Como enfoque alternativo basado en anticuerpos, actualmente se está probando la combinación de anticuerpos dirigidos con agentes diseñados para actuar directamente sobre el entorno inmunológico del tumor. Por un lado, el bintrafusp alfa (M7824) está en fase de desarrollo clínico y, por otro, la atención se centra en las llamadas “citoquinas inmunitarias”, anticuerpos específicos acoplados a citoquinas proinflamatorias. Mientras que se supone que estas últimas hacen que los tumores inmunológicamente “fríos” se vuelvan “calientes” a través de estas citocinas, el objetivo del bintrafusp alfa es debilitar el efecto inmunosupresor del cáncer. Se trata de la combinación de un anticuerpo dirigido contra PD-L1 con una trampa deTGF (factor de crecimiento transformante)-β.
Se espera que esto pueda potenciar el modesto efecto de los inhibidores de los puntos de control en el glioblastoma. El TGF-β es una de las citocinas inmunosupresoras más potentes y es secretada en grandes cantidades por las células de glioma. Si se intercepta, podría aumentar la inmunogenicidad del tumor. Recientemente se han publicado los primeros datos preclínicos sobre el bintrafusp alfa en combinación con radioterapia [2]. Éstos mostraron una prolongación de la supervivencia de los ratones y un efecto sinérgico con la radiación. Sin embargo, los primeros datos clínicos en el glioblastoma recurrente fueron menos prometedores, también debido a señales de seguridad desfavorables [3].
También se encuentra en fase inicial de ensayos clínicos la inmunocitoquina L19-TNF. El anticuerpo L19 está dirigido contra el antígeno EDB, que se expresa casi exclusivamente en el entorno tumoral, y está acoplado a la citocina proinflamatoria TNF-α. Los desarrolladores esperan que esto tenga un doble efecto a través de dos mecanismos: la necrosis tumoral directa a través del TNF-α y la activación del sistema inmunitario. En estudios preclínicos en ratones, se observó una actividad sinérgica con la temozolomida y la lomustina, pero no se observó ningún beneficio cuando se añadió a los inhibidores de los puntos de control. El reclutamiento para el primer ensayo clínico GLIOMOON se completó recientemente, según el profesor Roth. Se investiga la monoterapia con L19-TNF en el glioblastoma recurrente. Están previstos dos ensayos más para probar el L19-TNF en la primera línea de terapia además del tratamiento estándar (GLIOSUN) y en combinación con lomustina en el contexto de recaída (GLIOSTAR). Los primeros datos recogidos en humanos muestran cambios radiológicos en el tumor relativamente poco después de la administración del nuevo agente, así como una disminución de la perfusión tumoral [4].
Estrategias de vacunación para los gliomas
No sólo existen enfoques basados en anticuerpos en la inmunoterapia del glioma, sino también estrategias basadas en vacunas. Éstas fueron presentadas por el Prof. Dr. med. Michael Platten, Director de la Clínica Neurológica del Hospital Universitario de Mannheim, en el Congreso de Inmuno-Oncología . Existe una gran variedad de objetivos, incluidos los antígenos WT-1, survivina y Sox2. Todos los esfuerzos para vacunar contra los gliomas pretenden desencadenar una respuesta de las células T suficiente para que el sistema inmunitario reconozca el tumor y posteriormente lo destruya. Según el Prof. Platten, el desarrollo subclonal de los gliomas es importante aquí – es decir, la rápida mutación bajo quimioterapia, que, sin embargo, sólo tiene lugar en los subclones. Esto conduce a una elevada heterogeneidad intratumoral y, entre otras cosas, a una gran resistencia a los inhibidores de los puntos de control. Por lo tanto, es especialmente prometedor dirigirse a los neoantígenos clonales de las mutaciones impulsoras, como IDH1 y H3.3. Porque se encuentran en el origen del desarrollo tumoral. Incluso si el tumor se desarrolla subclonalmente, un agente dirigido contra IDH1 o H3.3 ataca de raíz, ya que estas mutaciones están presentes en todos los subclones.
En su presentación, el profesor Platten expuso algunos estudios sobre vacunas dirigidas contra IDH1 y H3.3. Por ejemplo, en el ensayo multicéntrico de fase I NOA16 en gliomas anaplásicos/de grado IV con mutación IDH, se administraron ocho vacunas dirigidas contra IDH1 después de la terapia de primera línea [5]. Posteriormente se detectó una respuesta de células T y una respuesta de anticuerpos en la mayoría de los pacientes. La tasa de SLP a 3 años fue del 63%, la tasa de SG a 3 años del 84%, se realizarán más análisis posteriormente [6]. Particularmente emocionante y tranquilamente esperanzador: la respuesta inmunitaria específica correlacionada con el pronóstico. Actualmente, también se está investigando si la adición de un inhibidor de los puntos de control en la recidiva aporta un beneficio adicional. Al igual que las vacunas dirigidas contra la IDH1, otras vacunas también se encuentran en fase de ensayos clínicos iniciales.
¿Y qué hay de las terapias celulares?
Con el éxito de las células CAR-T, especialmente en las neoplasias hematológicas, se plantea la cuestión de si también podrían ser beneficiosas en los glioblastomas. Hasta ahora, sólo se han aprobado preparados dirigidos contra CD-19, pero la investigación de terapias celulares con otras dianas está en pleno apogeo, también para el glioblastoma. Los retos en este caso son, en particular, la toxicidad no despreciable, así como la frecuente pérdida de antígeno en el curso de la terapia. Algunos de los objetivos actualmente en el punto de mira fueron presentados en el congreso por el Prof. Denis Migliorini, del Hospital Universitario de Ginebra: ILI3Rα2, HER2, EGFRvIII, CSPG4 y otros. También se mencionaron algunos éxitos de los primeros estudios. Por ejemplo, las células CAR-T dirigidas contra HER2 mostraron un beneficio clínico en 8/17 pacientes y se logró una respuesta completa en un paciente con glioblastoma multifocal utilizando células CAR-T dirigidas contra ILI3Rα2 [7]. Desgraciadamente, sin embargo, en la mayoría de los casos los tumores escapan, lo que hace urgentemente necesarias nuevas estrategias.
Una de estas nuevas estrategias son las terapias con células T CAR multivalentes. La idea es atacar varias estructuras diana como parte del tratamiento, también para evitar un escape inmunológico. Por un lado, es posible infundir en paralelo células CAR-T modificadas de forma diferente y, por otro, se pueden generar células CAR-T que expresen receptores de antígenos múltiples o combinados. Estos enfoques innovadores también podrían permitir la personalización de la terapia, ya que las células infundidas pueden adaptarse al perfil de antígenos del paciente. Estos enfoques, que se están investigando en Ginebra, son todavía sueños de futuro, pero dentro de unos años podrían ayudar a tener en cuenta la heterogeneidad tumoral del glioblastoma en la terapia.
La conclusión es que la aplicación clínica de los métodos de tratamiento inmunoterapéutico para el glioblastoma parece aún muy lejana y, sin embargo, es un rayo de esperanza en el horizonte de esta grave enfermedad que no puede ignorarse.
Fuente: Sesión “Nuevas indicaciones en tumores del SNC” en el Congreso de Inmuno-Oncología de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), 8.12.2021, realización virtual.
Literatura:
- Van Den Bent M, et al: INTELLANCE 2/EORTC 1410 randomized phase II study of Depatux-M alone and with temozolomide vs temozolomide or lomustine in recurrent EGFR amplified glioblastoma. Neuro Oncol 2020; 22(5): 684-693.
- Lan Y, et al: La focalización simultánea de TGF-β/PD-L1 sinergiza con la radioterapia al reprogramar el microentorno tumoral para superar la evasión inmunológica. Cancer Cell 2021; 39(10): 1388-403.e10.
- Khasraw M, et al.: Bintrafusp alfa (M7824), una proteína de fusión bifuncional dirigida contra TGF-β y PD-L1: resultados de una cohorte de expansión de fase I en pacientes con glioblastoma recurrente. Neurooncol Adv 2021; 3(1).
- Weiss T, et al: Las inmunocitoquinas son un enfoque inmunoterapéutico prometedor contra el glioblastoma. Sci Transl Med 2020; 12(564).
- Platten M, Bunse L, Wick W: Objetivos emergentes para la vacunación anticáncer: IDH. ESMO Open 2021; 6(4): 100214.
- Platten M, et al: Una vacuna dirigida contra el IDH1 mutante en el glioma recién diagnosticado. Naturaleza 2021; 592(7854): 463-468.
- Maggs L, et al: Inmunoterapia basada en células T CAR para el tratamiento del glioblastoma. Front Neurosci 2021; 15: 662064.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2022; 10(1): 22-23
