Nuevas opciones de tratamiento para las enfermedades glomerulares

Las enfermedades glomerulares son causas importantes de insuficiencia renal terminal. Desde el punto de vista patogénico, los procesos inmunomediados están en primer plano. Gracias a los avances en el conocimiento de la fisiopatología y a los modernos métodos de ingeniería genética, existe la esperanza de una terapia lo más específica posible y con pocos efectos secundarios. En este artículo se destacan brevemente los nuevos enfoques terapéuticos para las enfermedades glomerulares y se presentan algunas sustancias a modo de ejemplo.

Las glomerulopatías (GP) son una causa importante de insuficiencia renal crónica y terminal. En EE.UU., la nefropatía diabética ocupa el primer lugar y la no diabética el tercero en la etiología de la insuficiencia renal terminal (IRT). La patogénesis de este grupo heterogéneo de enfermedades está mediada principalmente por el sistema inmunológico. Los principios generales de la terapia incluyen la terapia de apoyo, así como la terapia específica en determinados casos. Por lo general, se trata de inmunosupresores relativamente poco selectivos con una toxicidad a veces acumulativa, lo que resulta problemático en la GP, que a menudo sufre recaídas. Gracias a la creciente elucidación de los procesos patogenéticos de diferentes GP en las últimas décadas, así como a los modernos métodos de ingeniería genética, existe la esperanza de una terapia dirigida orientada al patomecanismo.

Esta panorámica pretende nombrar los nuevos avances en la terapia de las enfermedades glomerulares sin pretender ser completa. Se destacarán temas relevantes para la práctica, así como enfoques y conceptos terapéuticos innovadores.

Terapia de apoyo

Como en todas las enfermedades renales crónicas, es esencial una terapia de apoyo óptima. En algunos casos, pueden evitarse los tratamientos inmunosupresores y mejorar el pronóstico renal y/o general. Aquí es donde el proveedor de atención primaria tiene un papel clave que desempeñar. Los pilares terapéuticos pueden consultarse en la Tabla 1.

En el tratamiento de la proteinuria, además de un control estricto de los valores de tensión arterial (<130/90 mmHg para los no diabéticos, <130/ 85 mmHg para los diabéticos) [1] y un consumo limitado de sal (5-6 g/d), está indicada la inhibición farmacológica del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Los inhibidores de la ECA y los sartanes alcanzan su dosis máxima tras la tolerancia (dosis máxima más alta que para el tratamiento de la hipertensión). Las pruebas de los últimos años han cuestionado el valor del bloqueo dual del RAAS [2,3]. De hecho, los diabéticos en particular muestran mayores riesgos de hiperpotasemia e insuficiencia renal aguda con un pronóstico cardiovascular concomitante no mejorado, a pesar de un efecto aditivo sobre la proteinuria. Por lo tanto, ya no se puede recomendar de forma general la introducción de este tipo de medicación en pacientes renales. La combinación de un inhibidor de la ECA o un sartán con antagonistas de la aldosterona tiene un efecto sinérgico sobre la proteinuria, pero aumenta el riesgo de episodios graves de hiperpotasemia, especialmente en caso de función renal alterada.

Terapia dirigida a las células B

Debido a su papel central en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes (producción de autoanticuerpos patógenos, presentación de antígenos, producción de citocinas proinflamatorias), los linfocitos B han sido explorados como diana terapéutica en diversos GP en los últimos años.

Rituximab

El rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal quimérico (ratón/humano) dirigido contra el antígeno de superficie CD20 de los linfocitos B (Tab. 2) . La unión a este antígeno induce la lisis celular y provoca el agotamiento de las células B en la sangre periférica. Desde su introducción para el tratamiento del linfoma no hodgkiniano en 1997, el uso del RTX se ha extendido a enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y a la medicina de trasplantes. El RTX se ha utilizado en el tratamiento de varios GP [4]. Las indicaciones más importantes que se están investigando actualmente son la vasculitis asociada a ANCA, la nefritis lúpica y la glomerulopatía membranosa idiopática.
 

Vasculitis asociada a ANCA (AAV): La terapia de AAV con RTX se aprobó en Suiza en 2012. La aprobación se basa en dos ensayos controlados aleatorizados (ECA) que incluyeron a pacientes con afectación renal de AAV; los ensayos mostraron una eficacia comparable (posiblemente incluso mayor en las recidivas) con unas tasas de efectos secundarios (inesperadamente) comparables a las de la terapia estándar con ciclofosfamida y dosis altas de esteroides [5,6]. Según las directrices internacionales, esta terapia puede considerarse una alternativa a la terapia estándar. Debido a la falta de datos a largo plazo, esta sustancia se utiliza actualmente en la práctica sobre todo en las contraindicaciones de la terapia convencional (por ejemplo, el deseo de los niños), en las recaídas o en los casos refractarios.

Nefritis lúpica (NL ): El RTX se ha utilizado con éxito para tratar la NL en numerosos estudios observacionales y series de casos (especialmente en recaídas graves, recidivas, en situaciones refractarias y en contraindicaciones a la terapia convencional). Dos ECA con RTX como terapia añadida en pacientes con lupus eritematoso sistémico renal o extrarrenal activo muestran tasas de remisión comparables a la terapia con placebo [7,8]. A pesar de estos resultados decepcionantes, que los expertos atribuyen entre otras cosas al diseño del estudio, y alentados por los datos de seguimiento y la experiencia práctica, muchos clínicos siguen tratando fuera de indicación con RTX, especialmente en las situaciones mencionadas. Está previsto realizar más estudios que evalúen el RTX para el tratamiento de la NL basado en diferentes regímenes inmunosupresores.

Glomerulopatía membranosa idiopática (GPM): La GPM es una de las GP primarias más frecuentes (Fig. 1) . Los hallazgos de investigaciones pioneras de la última década han aportado pruebas de que la MGP es una enfermedad autoinmune con formación de autoanticuerpos contra antígenos podocíticos [9]. En este contexto, una terapia con RTX es fisiopatológicamente interesante. El RTX se ha utilizado hasta ahora con éxito en numerosos estudios observacionales con una amplia variedad de regímenes de administración para tratar principalmente casos refractarios [10]. En la actualidad se carece de datos controlados y a largo plazo, pero están en marcha varios ECA que comparan esta sustancia con terapias de apoyo u otras inmunosupresoras. En la práctica, el RTX se utiliza actualmente fuera de indicación en MGP principalmente en casos de autoanticuerpos detectados.
El uso generalizado del RTX muestra una tolerabilidad generalmente buena. Los efectos secundarios más frecuentes incluyen reacciones a la infusión (por lo que es necesaria la administración de premedicación), neutropenia, hipogammaglobulinemia, así como infecciones; se han descrito casos individuales de leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Las células plasmáticas no se agotan con el RTX, las células B derivadas del tejido pueden agotarse sólo parcialmente. Todavía existe un efecto limitado en el síndrome nefrótico, los polimorfismos del receptor Fc-γ y los niveles elevados del factor de estimulación de las células B (BLyS). Además, una pequeña parte de las células B, las células B reguladoras con efectos antiinflamatorios, también se están agotando.

Belimumab

El belimumab (BEL) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al BLyS soluble, inhibiendo la supervivencia de las células B y su diferenciación en células plasmáticas. BEL ha sido aprobado recientemente para el tratamiento del LES extrarrenal. Los análisis posthoc de los datos muestran una tasa posiblemente reducida de recidiva renal en los pacientes tratados con BEL [11]. Los estudios en LES renal con o sin administración de RTX (como inmunomodulación sinérgica de las células B) ayudarán a definir el papel del BEL para los nefrólogos.

Eculizumab

El eculizumab (ECU) es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor C5 del complemento, que se encuentra en el extremo común de la cascada de activación del complemento. Utilizado inicialmente para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna, el preparado está aprobado desde 2011 para el tratamiento del síndrome hemolítico-urémico atípico. Otra entidad patológica basada en la desregulación de la vía alternativa del complemento son las glomerulopatías C3 (C3GP), que se han distinguido recientemente de las glomerulonefritis membranoproliferativas mediadas por complejos inmunes clásicos (por ejemplo, en infecciones, neoplasias) gracias a los recientes hallazgos [12]. En este contexto, el uso satisfactorio de la ECU se documentó en descripciones de casos. Debido al frecuente daño mediado por el complemento, la ECU también se ha probado en otras GN como la nefropatía IgA, la NL y la MGP. En la actualidad, las esperanzas de un uso generalizado se ven mermadas por los elevadísimos costes de una terapia tan potencialmente duradera.

Abatacept

La proteína de fusión Abatacept (ABT) se une al antígeno CD80 de las células T e inhibe así la coestimulación de la célula T por las células presentadoras de antígeno. Hasta ahora, existen datos principalmente en LN (ECA, negativos) y AAV (observacionales, positivos). Curiosamente, la inducción de moléculas de superficie CD80 en los podocitos se ha demostrado recientemente en el caso de la enfermedad renal proteinúrica. Así pues, el ABT se utilizó con éxito en cinco pacientes con glomeruloesclerosis segmentaria focal primaria (GESF), así como con GESF recurrente tras un trasplante de riñón [13]. Estos prometedores datos esperan confirmación en estudios posteriores.

Esteroides tópicos para la nefropatía IgA

La nefropatía IgA (NIgA-NP) es la GP más común en todo el mundo. Los depósitos mesangiales de anticuerpos IgA insuficientemente glicosilados junto con los autoanticuerpos inducidos conducen a la inflamación glomerular. Se supone que la causa es una desregulación del sistema inmunitario de las mucosas, que conduce a una tolerancia inmunitaria defectuosa de, por ejemplo, antígenos alimentarios o bacterianos. En un estudio sueco de prueba de principio, se utilizó budesonida en una nueva formulación con liberación en la región ileocecal para tratar a pacientes con IgA-NP y se observó una reducción de la proteinuria. Además del novedoso concepto terapéutico, resulta interesante la minimización de los efectos sistémicos inducidos por los esteroides [14]. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo de fase II.

Hormona adrenocorticotrófica

La hormona adrenocorticotrópica (ACTH) se utilizó para tratar el síndrome nefrótico ya en la década de 1950, pero luego se abandonó en favor de los glucocorticoides orales, más fáciles de administrar. Gracias a un redescubrimiento accidental en un estudio de lípidos en pacientes nefróticos con MGP, se ha utilizado cada vez más en GP proteinúricos en los últimos años (ACTH sintética en Europa, ACTH de origen animal en forma de gel en EE.UU.). El mecanismo de acción parece ir más allá de una inducción de la producción de cortisol y estar mediado a través de la unión a los receptores de melanocortina en los podocitos. Existen datos observacionales para la enfermedad con cambios mínimos y la GEFS primaria, y un ECA piloto con resultados prometedores para la MGP [15]. Se han descrito efectos secundarios similares a los esteroides. También en este caso, los elevados costes de la terapia son un factor limitante.

Eprodisate

La amiloidosis AA es una enfermedad multisistémica que puede aparecer en infecciones crónicas o enfermedades inflamatorias y que se caracteriza por depósitos fibrilares de amiloide sérico A, una proteína de fase aguda. La frecuente afectación renal se manifiesta por proteinuria e insuficiencia renal. Además de tratar la enfermedad subyacente, una nueva diana terapéutica son los depósitos fibrilares. El eprodisato es una molécula sulfonada con similitud estructural al heparán sulfato que se une a los sitios de unión del glicosaminoglicano en la proteína amiloide A sérica e inhibe la polimerización de las fibrillas. Un ECA reciente mostró una ralentización del declive de la función renal [16].

Es necesario realizar más estudios para confirmar estos resultados.

Conclusión para la práctica

• No existe una indicación general del doble bloqueo del SRAA para el tratamiento de la proteinuria.
• El rituximab está aprobado para la terapia de inducción de la vasculitis asociada a ANCA y se utiliza fuera de indicación en la nefritis lúpica y la glomerulopatía membranosa idiopática.
• El eculizumab está aprobado para el tratamiento del síndrome urémico hemolítico, y se están realizando ensayos iniciales para su uso en glomerulopatías C3.
• Recientemente se ha descrito el uso con éxito del abatacept en la glomeruloesclerosis focal segmentaria primaria y de la hormona adrenocorticotrópica en las glomerulopatías proteinúricas.
• Existen interesantes resultados de estudios iniciales sobre la administración de esteroides tópicos en la nefropatía IgA.

Literatura:

1. Mancia G, et al: 2013 ESH/ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. Blood Press 2014; 23(1): 3-16.
2. Mann JF, et al: Resultados renales con telmisartán, ramipril, o ambos, en personas con alto riesgo vascular (el estudio ONTARGET): un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado. Lancet 2008; 372(9638): 547-553.
3. Parving HH, et al: Puntos finales cardiorrenales en un ensayo de aliskiren para la diabetes tipo 2. N Engl J Med 2012; 367(23): 2204-2213.
4. Mani LY, et al: [Rationale and clinical evidence for the use of rituximab in glomerular diseases]. Rev Med Suisse 2011; 7(290): 819-824.
5. Specks U, et al: Eficacia de los regímenes de inducción de la remisión para la vasculitis asociada a ANCA. N Engl J Med 2013; 369(5): 417-427.
6. Jones RB, et al: Rituximab frente a ciclofosfamida en la vasculitis renal asociada a ANCA. N Engl J Med 2010; 363(3): 211-220.
7. Rovin BH, et al: Eficacia y seguridad del rituximab en pacientes con nefritis lúpica proliferativa activa: el estudio Evaluación de la nefritis lúpica con rituximab. Arthritis Rheum 2012; 64(4): 1215-1226.
8. Merrill JT, et al: Eficacia y seguridad del rituximab en el lupus eritematoso sistémico de moderado a severamente activo: el ensayo aleatorizado, doble ciego, fase II/III de evaluación del rituximab en el LES. Arthritis Rheum 2010; 62(1): 222-233.
9. Beck LH, et al: Receptor de fosfolipasa A2 tipo M como antígeno diana en la nefropatía membranosa idiopática. N Engl J Med 2009; 361(1): 11-21.
10. Ruggenenti P, et al: Rituximab en la nefropatía membranosa idiopática. J Am Soc Nephrol 2012; 23(8): 1416-1425.
11. Dooley MA, et al: Efecto del tratamiento con belimumab en los resultados renales: resultados de los ensayos clínicos de fase 3 de belimumab en pacientes con LES. Lupus 2013; 22(1): 63-72.
12. Fakhouri F, et al: Glomerulopatía C3: una nueva clasificación. Nat Rev Nephrol 2010; 6(8): 494-499.
13. Yu CC, et al: Abatacept en la enfermedad renal proteinúrica B7-1-positiva. N Engl J Med 2013; 369(25): 2416-2423.
14. Smerud HK, et al.: Nuevo tratamiento para la nefropatía IgA: la budesonida entérica dirigida a la región ileocecal mejora la proteinuria. Nephrol Dial Transplant 2011; 26(10): 3237-3242.
15. Ponticelli C, et al: Ensayo piloto aleatorizado que compara la etilprednisolona más un agente citotóxico frente a la hormona adrenocorticotrópica sintética en la nefropatía membranosa idiopática. Am J Kidney Dis 2006; 47(2): 233-240.
16. Dember LM, et al: Eprodisato para el tratamiento de la enfermedad renal en la amiloidosis AA. N Engl J Med 2007; 356(23): 2349-2360.

CARDIOVASC 2015; 14(1): 9-12