El dupilumab, un biológico muy eficaz, está disponible desde hace poco como tratamiento de segunda línea para la dermatitis atópica de moderada a grave. Se están investigando otras terapias dirigidas en ensayos clínicos. En el campo de las moléculas pequeñas, el baricitinib es un prometedor inhibidor de JAK1 y JAK2 que ha demostrado un gran potencial terapéutico.
Esto podría suponer otro hito en el campo de la terapia sistémica de esta dermatosis inflamatoria en un futuro próximo. “La patogénesis de la dermatitis atópica es extremadamente compleja y está asociada a muchos factores genéticos”, explica la doctora Julia-Tatjana Maul, jefa de la consulta de psoriasis y médico jefe del Hospital Universitario de Zúrich [1]. El inhibidor de la IL4/IL13 dupilumab (Dupixent®) ha revolucionado las opciones de tratamiento de la dermatitis atópica moderada y grave y los estudios clínicos correspondientes han permitido aumentar considerablemente los conocimientos sobre los procesos patogenéticos subyacentes a esta dermatosis inflamatoria. Actualmente se están explorando otras terapias dirigidas, que también podrían utilizarse como parte de los enfoques de tratamiento personalizado y para las que existen pruebas de eficacia específica para determinadas subpoblaciones de pacientes con dermatitis atópica. Entre ellas se encuentran también algunas sustancias de bajo peso molecular.
Un inhibidor de JAK ha superado el obstáculo de la fase III
El mecanismo de acción de los inhibidores de JAK consiste en utilizar pequeñas moléculas para bloquear las Janus quinasas (JAK), de las que dependen los receptores de citocinas para ejercer su efecto mediador inflamatorio a través de una cascada de señalización intracelular en el interior de la célula [2]. El baricitinib es un inhibidor selectivo oral de JAK1 y JAK2 que ha cumplido recientemente los criterios de eficacia y seguridad. Este principio activo de molécula pequeña se probó en dos ensayos multicéntricos independientes de fase III, aleatorizados y controlados con placebo, en un total de 1239 pacientes adultos con dermatitis atópica de moderada a grave [3].
Los participantes en el estudio fueron asignados aleatoriamente a los brazos de tratamiento baricitinib 1 mg, 2 mg, o 4 mg. Tras sólo 1 semana de tratamiento, las condiciones de 2 mg y 4 mg mostraron mejoras significativas tanto en los síntomas de picor como en la calidad del sueño, así como en la calidad de vida. En el seguimiento después de 16 semanas, una proporción significativamente mayor de sujetos alcanzó una puntuación IGA* de 0 o 1 (libre de lesiones o casi libre de lesiones) en las condiciones de baricitinib 4 mg y 2 mg en comparación con placebo. Además de un sólido perfil de eficacia, los datos de seguridad también resultaron favorables, con efectos secundarios principalmente leves, como nasofaringitis y dolor de cabeza [3].
* IGA = Evaluación Global del Investigador Validada
Hay más sustancias activas en proyecto
Los anticuerpos monoclonales tralokinumab y lebrikizumab, que pertenecen al grupo de los inhibidores de la IL13, también han mostrado hasta ahora un buen perfil de eficacia-seguridad.
El tralokinumab impide la unión al IL13R-α1 y al IL13R-α2. En los tres ensayos de fase III, los criterios de valoración primarios se cumplieron al lograr una mejoría clínica significativa definida como IGA 0/1 (libre de lesiones o casi libre de lesiones) y EASI75 en la semana 16 [7]. En ECZTRA 1 y 2, el 16% y el 22%, respectivamente, de los pacientes que recibieron tralokinumab 300 mg por vía subcutánea cada quince días alcanzaron los criterios de valoración primarios, frente al 7% y el 11%, respectivamente, en el grupo de comparación con placebo. En los ensayos controlados aleatorizados ECZTRA 1 y 2 se incluyó a un total de 1.596 pacientes adultos con dermatitis atópica de moderada a grave. ECZTRA 3 fue un ensayo doble ciego y aleatorizado que comparó la eficacia y la seguridad del tralokinumab en combinación con esteroides tópicos frente al placebo. Los criterios de valoración primarios también se cumplieron en este subestudio. El perfil de seguridad del tralokinumab resultó ser favorable, siendo el dolor de cabeza y las infecciones del tracto respiratorio superior el efecto secundario más común en los estudios de fase II-b.
El lebrikizumab también se une selectivamente a la IL13. A diferencia del tralokinumab, el lebrikizumab impide la unión del complejo de señalización del receptor IL13R-α1 y del heterodímero IL4R-α, pero no la unión de la IL13 al “receptor señuelo IL13R-α2”, que puede captar el exceso de IL13, explicó el ponente [1]. “En los ensayos de fase III en curso se está demostrando si esto afecta a la terapia y cómo lo hace”, afirmó. En el estudio de determinación de dosis de fase IIb, un total de 280 pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave fueron asignados aleatoriamente a los siguientes brazos de tratamiento con lebrikizumab durante 16 semanas: 125 mg cada cuatro semanas, 250 mg cada cuatro semanas o 250 mg cada quince días [4]. La evaluación del análisis de los datos mostró que el lebrikizumab mejoraba la sintomatología y la calidad de vida de forma rápida y dependiente de la dosis en comparación con el placebo (por ejemplo, EASI50, EASI75, puntuaciones de prurito). El perfil de efectos secundarios fue favorable y la tolerabilidad fue buena en general [1]. Actualmente se están llevando a cabo estudios de fase III para seguir evaluando la eficacia y la seguridad.
Otras posibles opciones de tratamiento que se están probando actualmente en ensayos clínicos son: Mepolizumab (anti-IL5), nemolizumab (anti-IL31), eje TSLP-OX40/IL33, anti-OSMR-beta, fezakinumab (anti-IL22), bermekimab (anti-IL1α) y los inhibidores de la IgE omalizumab y ligelizumab [1].
Resumen
- La aprobación en el mercado del inhibidor de la IL4/IL13 dupilumab (Dupixent®) es un hito para el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave.
- Otros productos biológicos han mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos, como los inhibidores de la IL13 tralokinumab y lebrikizumab.
- En las “moléculas pequeñas”, el baricitinib ha demostrado ser eficaz y seguro en ensayos de fase III. Los inhibidores JAK se producen sintéticamente.
Literatura:
- Maul JT: Novedades 2019/2020: Dermatosis inflamatorias. Dra. Julia-Tatjana Maul, Zürcher Dermatologische Fortbildungstage (ZDFT), 14/15.05.2020.
- Guttman-Yassky E, et al: J Am Acad Dermatol. 2019; 80: 913-921.e9.
- Simpson EL, et al: Baricitinib en pacientes con dermatitis atópica de moderada a grave y respuesta inadecuada a los corticosteroides tópicos: resultados de dos ensayos aleatorizados de fase III en monoterapia. Br J Dermatol 2020 Ene 5. doi: 10.1111/bjd.18898. En línea antes de impresión.
- Loh TY, et al: Potencial terapéutico del lebrikizumab en el tratamiento de la dermatitis atópica. J Asma Alergia 2020; 13: 109-114.
- Brückmann H, Zhong S, Stark H: Patogénesis y terapia basada en directrices de la dermatitis atópica.www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/
- 2018/daz-31-2018/juckreiz-schuppen-roetung.
- Gross GE, et al: Directriz S2k sobre el diagnóstico y el tratamiento del zóster y la neuralgia postzóster. JDDG 2020; 18(1): 55-79.
- Petronelli M: Tralokinumab cumple los criterios de valoración de todos los estudios de fase 3, www.dermatologytimes.com, último acceso 01.07.2020
PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2020; 30(4): 26-27
