El Congreso de la ASH se celebró el año pasado en Orlando. En esta ocasión, uno de los temas fue la eficacia del rituximab en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores B. Hasta el 50% de los afectados expresan CD20 y, por tanto, podrían beneficiarse del anticuerpo anti-CD20. Otra terapia prometedora es el uso de células T modificadas. Aparentemente, éstas conducen a una respuesta rápida y prolongada incluso en un colectivo muy pretratado en el que otras opciones terapéuticas apenas ayudan ya. Por último, pero no por ello menos importante, la atención se centró también en los resultados del estudio SWOG S0777, que subrayó el beneficio de la triple terapia en el mieloma múltiple recién diagnosticado.
El estudio aleatorizado de fase III GRAALL-R 2005 suscitó un gran debate. Los expertos presentes en el congreso coincidieron en que los resultados tendrán un impacto inmediato en la práctica clínica. El rituximab, que tan buenos resultados dio en GRAALL-R 2005, es bien conocido, está bien investigado y bien establecido en el mercado. En el linfoma no Hodgkin (LNH) de células B, incluidas las formas especialmente agresivas, condujo a mejoras significativas en el tratamiento. GRAALL-R 2005 abre ahora un nuevo grupo objetivo: Adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores B. Aunque la LLA de precursores B es una enfermedad relativamente tratable en los niños, los resultados en los afectados de mayor edad siguen siendo malos. En el momento del diagnóstico, el antígeno CD20 se expresa en el 30-50% de los pacientes adultos. Los estudios han demostrado que empeora el pronóstico, por lo que el anticuerpo anti-CD20 rituximab se considera desde hace tiempo una opción terapéutica potencial en esta población. GRAALL-R 2005 es el primer estudio aleatorizado sobre el tema.
El estudio incluyó a 209 pacientes con LLA de precursores B Ph-negativa recién diagnosticada y no tratada previamente con expresión confirmada de CD20 (en más del 20% de los blastos leucémicos). Además de la quimioterapia intensiva (protocolo GRAALL), se administró rituximab en 105 pacientes a una dosis de 375 mg/m2 en un total de 16-18 infusiones. Los dos brazos de tratamiento eran comparables antes del inicio de la terapia. La mediana de edad de las participantes era de 40 años y la mayoría (67%) tenía una LLA de alto riesgo. A los pacientes con un donante existente y al menos un criterio convencional de alto riesgo se les ofreció un trasplante alogénico de células madre en la primera fase de remisión completa.
Tras un seguimiento de 30 meses, el rituximab mostró una tasa de supervivencia libre de acontecimientos a 2 años (criterio de valoración primario) del 65% frente al 52% con quimioterapia estándar. Esto corresponde a una reducción significativa del riesgo del 34% (p=0,038). Dado que el rituximab provocó principalmente menos recaídas, pero no una menor mortalidad sin recaídas, la mortalidad global no difirió significativamente entre los dos grupos.
Beneficio también confirmado en el análisis multivariante
En el grupo de rituximab, un número significativamente mayor de pacientes había recibido un trasplante alogénico de células madre en la primera fase de remisión. ¿Podría esto haber sesgado el resultado final? Aparentemente no. Si se excluía de la evaluación a los pacientes con un trasplante de este tipo, se producía una reducción del riesgo a los 2 años aún mayor, del 41% (p=0,021) en la supervivencia libre de acontecimientos en comparación con el brazo de control, y esta vez también una reducción significativa del 45% en la supervivencia global (p=0,018). El análisis multivariante confirmó la ventaja significativa del nuevo régimen terapéutico incluso cuando se tuvo en cuenta el factor “trasplante en la primera fase de remisión”. El rituximab fue bien tolerado en general, sin que se produjeran más acontecimientos adversos graves asociados a infecciones en el brazo del estudio que en el brazo de control.
Basándose en los convincentes resultados, el congreso acordó que la adición de rituximab debería convertirse en la nueva norma en esta indicación. Sin embargo, el régimen de dosis óptimo para administrar el anticuerpo sigue siendo objeto de debate, al igual que la selección adecuada de los pacientes y la evaluación de la respuesta.
Las células T modificadas siguen de moda
El principio de la terapia de células T modificadas se basa en extraer células T del paciente, dotarlas de determinados receptores de antígenos y, a continuación, administrárselas al paciente mediante una nueva infusión. Todo el proceso dura unos diez días. Para conseguir un efecto terapéutico contra la leucemia, las células T se modifican específicamente de dos maneras:
- Adición de un receptor dirigido al antígeno CD19. El CD19 se encuentra en la mayoría de las células leucémicas, lo que lo convierte en un objetivo óptimo para las células T modificadas.
- Desarrollo de un mecanismo vírico que induzca a las células T modificadas a expandirse y proliferar después de haberse acoplado a las células leucémicas. Esto favorece aún más la destrucción de la neoplasia.
Cuando aparecieron los primeros estudios sobre este nuevo enfoque y se presentaron en el Congreso ASH 2013, entre otros, la emoción fue grande y la esperanza en el nuevo modo de acción aún mayor. De repente, era posible atacar las células degeneradas de forma muy selectiva y ya no había que proceder de forma generalizada, como ocurría con los trasplantes de médula ósea.
Hoy, dos años después, las expectativas en torno a las terapias con células T modificadas siguen siendo altas: se habla de remisiones profundas continuas y de respuestas sin precedentes incluso en enfermedades refractarias y muy agresivas, y se habla incluso de curación. Tras varios pequeños estudios piloto, ahora se están llevando a cabo estudios más amplios que deberían aportar más claridad sobre los beneficios reales.
Las personas que ya han recibido un trasplante también se benefician
Mientras tanto, los desarrolladores de esta tecnología ya están ideando nuevas aplicaciones: Un nuevo estudio sugiere que las células T modificadas tienen potencial no sólo como alternativa o “puente” al trasplante de células madre, sino también en pacientes ya trasplantados con enfermedad persistente. El estudio presentado en ASH 2015 probó el enfoque en 20 receptores de trasplantes con una neoplasia maligna de células B CD19-positiva. Recibieron una única infusión de las células T modificadas y -esto también es nuevo- ninguna quimioterapia concomitante (por lo que se pudieron utilizar dosis significativamente más altas). Esta vez, las células T originales se habían tomado del donante, no del propio paciente, y se convirtieron en las denominadas células T alogénicas anti-CD19 “antígeno-receptor quimérico” (CAR) en un plazo de ocho días y se inyectaron al paciente (dosis máxima de 107 células/kg).
- Cuatro de cada cinco pacientes con LLA alcanzaron la remisión completa sin evidencia de enfermedad mínima residual (EMR). Dos de ellos recayeron posteriormente, uno sigue en remisión después de 18 meses y otro se sometió a un segundo trasplante alogénico de células madre durante la remisión.
- Uno de cada cinco pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) logró una remisión completa y uno una remisión parcial. Ambas remisiones siguen presentes después de 36 resp. 18 meses aún en curso. Otro paciente mostró enfermedad estable (“stable diase”), dos mostraron progresión.
- Uno de cada cinco pacientes con linfoma de células del manto logró una remisión completa, uno una remisión parcial. La enfermedad de los tres participantes restantes se mantuvo estable. La remisión completa continúa después de 31 meses.
- Uno de cada cinco pacientes con linfoma difuso de células B grandes alcanzó la remisión completa. La enfermedad de tres participantes se mantuvo estable y una sufrió una progresión.
- La respuesta se observó al poco tiempo, entre siete y diez días después de la inyección. Los pacientes con un nivel elevado de células T CAR respondieron con una frecuencia significativamente mayor.
- No se produjo ninguna reacción aguda de injerto contra huésped. Más de un año después de la inyección, en un momento en el que ya no se detectaban más células T CAR en el organismo, un paciente desarrolló una reacción crónica muy leve de injerto contra huésped en el ojo. Las toxicidades neurológicas fueron escasas y leves (una afasia leve). Sin embargo, los pacientes con una carga tumoral elevada mostraron a veces síndromes graves (reversibles) de liberación de citocinas con fiebre, taquicardia e hipotensión.
Conclusión positiva
En general, el enfoque sigue siendo prometedor: nueve de cada 20 pacientes con enfermedad muy avanzada -normalmente una población para la que quedan pocas opciones de tratamiento- lograron una remisión completa o parcial con una sola infusión y sin quimioterapia ni respuesta de injerto contra huésped.
Aunque los linfocitos de donantes ya se utilizan en casos de persistencia de la enfermedad tras el trasplante, se emplean sin manipular, lo que se asocia a una mayor morbilidad, mortalidad y un mayor riesgo de reacción injerto contra huésped. Los efectos positivos tampoco son comparables a los de los linfocitos modificados.
En el congreso también hubo otras numerosas presentaciones relacionadas con las células T CAR. Por ejemplo, ahora también se está investigando este enfoque en el mieloma múltiple, en el que las células T se dirigen al antígeno de “maduración de las células B” (BCMA).
SWOG S0777: La triple combinación debe convertirse en la nueva norma
Por último, los resultados de un gran ensayo aleatorizado de fase III muestran que la triple combinación de bortezomib, lenalidomida y dexametasona es más eficaz que la lenalidomida y la dexametasona solas en el mieloma múltiple no tratado previamente y, por tanto, debería convertirse en el futuro estándar de tratamiento, según los autores.
El análisis de supervivencia presentado del SWOG S0777 incluía datos de 474 pacientes. La terapia de inducción consistió en seis ciclos de la combinación de dos fármacos u ocho ciclos de la combinación de tres fármacos. Después, todos recibieron la combinación de dos fármacos como terapia de mantenimiento. El régimen de tratamiento se muestra en la tabla 1.
- El criterio de valoración primario, la supervivencia sin progresión, tuvo una mediana de 43 meses en el grupo de combinación triple y de 31 meses en el grupo de combinación doble. Esto corresponde a una reducción significativa del riesgo del 26%.
- La supervivencia global también mejoró significativamente con la combinación triple (reducción del riesgo de mortalidad del 34%).
- El perfil de seguridad de los dos regímenes era similar. Los acontecimientos adversos hematológicos comunes de grado 3 o superior fueron: hemoglobina baja (combinación de tres fármacos: 13% frente a combinación de dos fármacos: 16%), leucopenia (14% frente a 16%), linfopenia (23% frente a 18%), neutropenia (19% frente a 21%) y trombocitopenia (18% frente a 14%). Como era de esperar, las neuropatías de al menos grado 3 fueron significativamente más frecuentes con la combinación triple (24% frente a 5%). Otros acontecimientos adversos no hematológicos de grado ≥3 fueron: fatiga (16% frente a 14%), hiperglucemia (7% frente a 11%), trombosis (8% frente a 9%), hipopotasemia (9% frente a 6%), debilidad muscular (7% frente a 4%) y diarrea (8% frente a 2%).
En general, los resultados hablan claramente a favor de la terapia triple. Dado que la administración de bortezomib ya no es sólo intravenosa como en SWOG S0777, sino también subcutánea, y que por tanto también se ha ajustado el régimen de dosis, cabe esperar una tolerabilidad aún mejor que en SWOG S0777 (las neuropatías periféricas en particular se producen con menos frecuencia).
Fuente: Congreso de la ASH, 5-8 de diciembre de 2015, Orlando
Literatura:
- Burger JA, et al: Ibrutinib como terapia inicial para pacientes con leucemia linfocítica crónica. NEJM 6 de diciembre de 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1509388.
- San Miguel J, et al: Pembrolizumab en combinación con lenalidomida y dosis bajas de dexametasona para el mieloma múltiple recidivante/refractario (MMRR): Keynote-023. ASH 2015; Abstract 505.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2016; 4(1): 42-44
