Investigadores de las Universidades de Bonn y Sao Paulo han logrado frenar la inflamación crónica en ratones. Para ello utilizaron “minianticuerpos” hechos a medida. Con estos nanocuerpos, consiguieron disolver en el tejido complejos moleculares que normalmente activan el sistema inmunitario. Es posible que los nanocuerpos producidos puedan frenar en el futuro las reacciones inflamatorias no deseadas que causan enfermedades como la artritis o la neurodegeneración.
No sólo las villas de los ricos y guapos tienen línea directa con la policía. Las células de nuestro organismo también disponen de un sofisticado sistema de alarma, el inflamasoma. Su componente central es la llamada molécula ASC. En caso de peligro -como el ataque de un patógeno- muchos de estos compuestos proteínicos se unen para formar un gran complejo, el tocino ASC. Esto proporciona dos cosas: en primer lugar, su actividad hace que la célula acumule masas de sustancias mensajeras con las que puede pedir ayuda al sistema inmunitario. Y en segundo lugar, se forman numerosos poros en la membrana celular a través de los cuales estas moléculas de alerta pueden salir y cumplir su cometido.
Último grito de auxilio de la célula moribunda
Estos agujeros conducen finalmente a la desaparición de la célula: “En un momento dado, prácticamente explota y vacía todo su contenido en el tejido”, explica el Prof. Dr. Bernardo Franklin, del Instituto de Inmunidad Innata del Hospital Universitario de Bonn. “Las sustancias mensajeras que ahora se liberan bruscamente actúan entonces como un último gran grito de socorro. Esto desencadena en el sistema inmunológico una fuerte respuesta inflamatoria que contiene la infección”. Por ello, este mecanismo de defensa inmunitaria innata también es inmensamente importante.
Sin embargo, las motas de ASC también penetran en el tejido y pueden permanecer allí durante mucho tiempo en determinadas circunstancias. “Ahora hemos podido demostrar en ratones que su actividad activa el sistema inmunitario incluso después de haber evitado el peligro”, afirma Franklin. “El resultado puede ser una inflamación crónica que dañe gravemente el tejido. Junto con investigadores de la Universidad de Sao Paulo, el grupo de trabajo de Franklin ha logrado evitar este efecto indeseable. Para ello utilizaron los llamados nanocuerpos.
Estas sustancias activas son fragmentos de anticuerpos que tienen una estructura muy simple. “En colaboración con el Prof. Dr. Florian Schmidt del Instituto de Inmunidad Innata, hemos generado nanocuerpos que se dirigen específicamente al ASC y pueden disolver las motas”, explica el Dr. Damien Bertheloot, colega de Franklin. Los investigadores recurrieron a la ayuda de una alpaca: inyectaron al animal la proteína ASC para que desarrollara los anticuerpos correspondientes. Algunos de los anticuerpos de alpaca tienen una estructura muy simple. Esto permite producir fragmentos de estos anticuerpos y probarlos como los llamados nanocuerpos.
Alivio de los síntomas del reumatismo y la gota en ratones
Los investigadores pudieron obtener la información genética de los nanocuerpos ASC a partir de las muestras de sangre de los animales mediante un complejo procedimiento. “Después insertamos esta composición genética en bacterias para que produjeran el nanocuerpo en grandes cantidades”, explica Bertheloot. El equipo demostró que el ingrediente activo puede disolver las motas de ASC en cultivos de células humanas, pero también en ratones. “En nuestros experimentos, los ratones tienen reumatismo y síntomas parecidos a los de la gota”, explica Bertheloot. “Tras la administración del nanocuerpo, la inflamación y también la salud de los roedores mejoraron significativamente”.
Los nanocuerpos son muy pequeños en comparación con los anticuerpos normales. Por lo tanto, son excelentemente adecuados para disolver tales complejos moleculares. Esto se debe a que aún pueden llegar a lugares donde sería demasiado estrecho para sustancias activas grandes. Además, los anticuerpos normales estimulan aún más el sistema inmunitario y, por tanto, pueden aumentar la inflamación, una propiedad de la que carecen los nanocuerpos.
Los resultados también son interesantes por otra razón: los estudios indican que las motas de ASC también pueden causar daños considerables en el cerebro. Allí parecen servir como una especie de “núcleo de cristalización” para la proteína Aß. En el cerebro de los enfermos de Alzheimer, el Aß se aglutina formando grandes complejos proteínicos denominados placas. Presumiblemente, el tocino ASC puede desencadenar esta aglomeración. “Quizá sea posible, por tanto, ralentizar este proceso con la ayuda de nuestros nanocuerpos”, espera Franklin, miembro del grupo de excelencia ImmunoSensation2 de la Universidad de Bonn. “Ahora queremos investigar esta posibilidad en un estudio de seguimiento”.
Al mismo tiempo, sin embargo, advierte contra las expectativas demasiado altas: Incluso en el caso ideal, pasarán años antes de que los resultados puedan dar lugar a nuevos medicamentos.
Publicación original:
Damien Bertheloot et al: Los nanocuerpos desmantelan las motas de ASC postpirópticas y contrarrestan la inflamación in vivo; EMBO Molecular Medicine; DOI: https://doi.org/10.15252/emmm.202115415
