¿Nuevo tratamiento para la hipertensión arterial refractaria y más?

En los pacientes con hipertensión arterial refractaria, debe realizarse una historia clínica detallada, un examen físico y una medición ambulatoria de la tensión arterial durante 24 horas, así como análisis de laboratorio de los electrolitos séricos, la glucosa y los parámetros de retención renal y diagnósticos de orina con determinación de proteínas y excreción urinaria de sodio. La denervación simpática renal intervencionista con catéter (RDN) es un nuevo y potente procedimiento intervencionista con pocas complicaciones para pacientes con resistencia probada a la terapia. En este procedimiento, se inserta un catéter de ablación en las arterias renales a través de un acceso femoral bajo fluoroscopia de rayos X, a través del cual se puede administrar posteriormente energía de ablación (por ejemplo, corriente de radiofrecuencia o ultrasonidos). Esto conduce a la obliteración de las fibras nerviosas simpáticas situadas en la adventicia. Las contraindicaciones de la RDN incluyen la hipertensión de etiología secundaria, una anatomía inadecuada de la arteria renal y un FG <45 ml/min por 1,73 m². La medida en que la RDN también es adecuada para tratar otras enfermedades con una mayor actividad simpática debe investigarse en estudios posteriores.

Alrededor del 5-15% de todos los pacientes con hipertensión tienen hipertensión arterial refractaria [1–3]. Se define como un ajuste de la tensión arterial no conforme a las directrices (>140/90 mmHg en general, >130-139/80-85 mmHg en pacientes con diabetes mellitus, >130/80 mmHg en enfermos renales crónicos) a pesar del uso continuado de una terapia antihipertensiva triple que incluya un diurético en una combinación adecuada [2]. En la fisiopatología de la enfermedad, la hiperactividad del sistema nervioso autónomo, debida a un desequilibrio entre la actividad simpática y parasimpática, tiene una importancia primordial [4]. Un aumento de la actividad simpática eferente en el riñón provoca un aumento de la secreción de renina, un aumento de la retención de sodio (túbulo proximal) y una disminución de la perfusión renal [4]. Este artículo pretende ofrecer una visión general del tratamiento de la hipertensión refractaria mediante denervación simpática renal intervencionista (DNR).

Selección de pacientes

En principio, las medidas modificadoras del estilo de vida son la base de cualquier tratamiento antihipertensivo, además de la terapia farmacológica. Hay que distinguir entre la resistencia genuina a la terapia y la pseudorresistencia, por ejemplo debida a una falta de adherencia a la medicación o a valores de presión arterial elevados situacionalmente en el sentido de hipertensión de bata blanca [2]. Hasta en un 20% de los casos, los pacientes con hipertensión refractaria tienen causas secundarias de hipertensión (tabla 1) [2]. Entre las causas potencialmente reversibles también se incluyen una terapia antihipertensiva subóptima y los efectos secundarios de otros medicamentos que aumentan la presión arterial (por ejemplo, los AINE, la cortisona). Además de una historia clínica detallada, un examen físico y una medición ambulatoria de la tensión arterial durante 24 horas, los análisis de laboratorio de los electrolitos séricos, la glucosa y los parámetros de retención renal, así como los diagnósticos de orina con determinación de proteínas y excreción urinaria de sodio, deben ser, por tanto, parte integrante del diagnóstico en pacientes con hipertensión arterial resistente al tratamiento [5]. El cribado del hiperaldosteronismo primario se realiza mediante la determinación del cociente aldosterona-renina. Es esencial prestar atención a las posibles interacciones con las sustancias antihipertensivas. Si hay indicios de hiperaldosteronismo primario (relación aldosterona-renina >50), se recomiendan más procedimientos de diagnóstico por imagen y una muestra de sangre de la vena suprarrenal separada lateralmente. Los pacientes con aumentos episódicos y similares a crisis de la tensión arterial deben ser examinados para detectar la presencia de un feocromocitoma. Además, se recomienda un examen ecográfico de las arterias renales para excluir una estenosis aterosclerótica de la arteria renal o una displasia fibromuscular.

Contraindicaciones

Las contraindicaciones actuales de la RDN son la hipertensión de etiología secundaria (a excepción del síndrome de apnea obstructiva del sueño), una anatomía inadecuada de la arteria renal (diámetro <4 mm, longitud <20 mm; displasia fibromuscular; estenosis significativa de la arteria renal) y un FG <45 ml/min por 1,73 m² [5]. En un estudio piloto publicado recientemente (n=15), se demostró que la RDN también puede realizarse con seguridad y eficacia en pacientes con enfermedad renal crónica de moderada a grave (FG media de 31 ml/min por 1,73 m²) [6]. Sin embargo, por el momento, el tratamiento de los pacientes con insuficiencia renal de alto grado sólo debe realizarse en centros experimentados y en el marco de ensayos clínicos.

Procedimiento

Ya en la década de 1950, la esplancniectomía quirúrgica se consideraba un procedimiento de reserva para el tratamiento de la hipertensión grave [7]. Cortando radicalmente las fibras nerviosas simpáticas, se podían conseguir reducciones de la tensión arterial de hasta 70 mmHg. Sin embargo, el procedimiento provocaba con mucha frecuencia complicaciones graves como mareos masivos, síncope, incontinencia y disfunción eréctil [7]. Recientemente, se ha hecho posible obliterar específicamente las fibras simpáticas renales mediante un procedimiento mínimamente invasivo basado en catéteres. En la actualidad, existen seis sistemas de catéter con certificación CE para la RDN (Medtronic® Symplicity, St Jude® EnligHTN, Vessix® The V2, Covidien® OneShot, Terumo Iberis y Recor® Paradies). Para ello, se inserta un catéter de ablación en las arterias renales a través de un acceso femoral bajo fluoroscopia de rayos X, a través del cual se puede administrar posteriormente energía de ablación (por ejemplo, corriente de radiofrecuencia o ultrasonidos) (Fig. 1). Esto conduce a la obliteración de las fibras nerviosas simpáticas situadas en la adventicia [8]. El procedimiento dura entre 30 y 45 minutos, dependiendo del dispositivo, y se realiza en ambos riñones. Dado que las fibras simpáticas van acompañadas de fibras de dolor C, el dolor se produce brevemente y sólo durante el tiempo que dura la administración de energía (30-120 segundos), por lo que la analgesia con opiáceos y sedantes es necesaria para este momento [5]. Tras la intervención, se recomienda un seguimiento continuo de las pacientes, normalmente cada tres o seis meses durante el primer año después de la intervención, y posteriormente una vez al año [5].

Seguridad

El procedimiento se considera de bajo riesgo y comparable a un cateterismo cardíaco. El procedimiento pudo realizarse sin complicaciones en 201 de los 206 (98%) pacientes inscritos sistemáticamente en los estudios pivotales. Cuatro pacientes (1,9%) desarrollaron pseudoaneurismas de la arteria femoral tras la intervención (prevalencia con otras intervenciones 0,8-2,2% [9]), todos los cuales pudieron tratarse de forma conservadora. Las lesiones vasculares importantes como las disecciones arteriales, los aneurismas o el desarrollo de estenosis de la arteria renal (<1%) son extremadamente raras [10, 11]. Del mismo modo, tras la denervación renal, no se observaron disfunciones ortostáticas, alteraciones electrolíticas, incompetencia cronotrópica [12] ni influencia negativa en la función renal [11].

Estudios clínicos

En el ensayo multicéntrico de prueba de concepto Symplicity HTN-1, los pacientes (n=45) en tratamiento con una media de 4,7 agentes antihipertensivos tenían una tensión arterial de 177/101 mmHg antes de la RDN [13]. Ya al cabo de un mes, se documentó una reducción significativa de la presión arterial de 14/10 mmHg (p=0,026) en el grupo de tratamiento. Este efecto aumentó continuamente durante el periodo de seguimiento y fue de -27/-17 mmHg (p=0,026) después de doce meses con una medicación antihipertensiva sin cambios. No se observó un nuevo aumento de la presión arterial durante el periodo de estudio ni tampoco en el seguimiento ampliado publicado actualmente durante un periodo de 36 meses (Fig. 2 ) [14, 15]. Esto hace improbable la regeneración funcional, por lo que cabe suponer un efecto a más largo plazo. La reducción de la actividad simpática por RDN se confirmó por una disminución significativa de la liberación renal de norepinefrina del 47% (n=10) y se correlacionó con una reducción de la presión arterial (-22/-12 mmHg) tras seis meses [13].

En el ensayo controlado aleatorio Symplicity HTN-2 (n=106), la presión arterial media era de 178/96 mmHg a pesar de tomar una media de 5,3 medicamentos antihipertensivos [16]. Seis meses después de la RDN, se produjo una reducción significativa de la presión arterial de 32/12 mmHg (p<0,0001), mientras que la presión arterial permaneció sin cambios en el grupo de control. Al bajar la tensión arterial, se pudo conseguir una reducción de la medicación o de la dosis tomada en el 20% de los pacientes. En el 84% de los pacientes, la RDN produjo una reducción de la presión arterial sistólica de al menos 10 mmHg al cabo de seis meses. Una presión arterial sistólica elevada al inicio (p<0,001) y el uso de simpaticolíticos de acción central (p=0,018) fueron factores predictivos independientes de una reducción significativa de la presión arterial [15].
En los ensayos clínicos realizados hasta la fecha, la tasa de no respuesta ha oscilado entre el 8 y el 17% [17]. Aún no se han identificado los factores predictivos de la falta de respuesta al tratamiento. Se dispuso de la medición de la presión arterial a largo plazo en 20 pacientes del grupo de denervación. La reducción de la presión arterial después de seis meses fue de 11/7 mmHg (p=0,007/0,014), mientras que no hubo cambios significativos en el grupo de control [18]. Este año también se han recogido por primera vez datos sobre pacientes con formas más leves de hipertensión refractaria con una presión arterial sistólica de entre 140 y 160 mmHg [19]. En este grupo, la RDN redujo la presión arterial en 13/5 mmHg (p<0,001) al cabo de seis meses.

En la actualidad, el ensayo Symplicity HTN-3 (NCT01418261), multicéntrico, simple ciego, aleatorizado y controlado con placebo, está reclutando pacientes en Estados Unidos. Es de esperar que ese estudio responda a la pregunta de cuál es la contribución del efecto placebo a la reducción de la presión arterial tras la RDN. Los registros clínicos y el seguimiento continuo de los pacientes tratados son necesarios para evaluar de forma concluyente los efectos a largo plazo y la seguridad del procedimiento. Para ello, se están preparando registros tanto nacionales (Registro alemán de denervación renal [GREAT] ) como internacionales (Registro mundial Symplicity; NCT01534299).

Efectos pleiotrópicos

Los hallazgos preliminares sugieren que el metabolismo de la glucosa también puede mejorar tras la RDN en pacientes con hipertensión refractaria (Fig. 3) [20].

En un estudio piloto, se demostró que la RDN reduce la presión arterial, mejora el metabolismo de la glucosa y reduce el índice de apnea/hipopnea en pacientes con hipertensión refractaria y síndrome de apnea obstructiva del sueño [21]. Un subestudio ecográfico ha demostrado que la RDN puede provocar una reducción de la masa ventricular izquierda (especialmente en la hipertrofia ventricular izquierda) y una mejora de la función diastólica (Fig. 4) [22].

Además, los primeros efectos positivos se han demostrado en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica [23, 24] en lo que respecta al control de la presión arterial en el estado posterior a la disección aórtica de tipo B [25], así como en la insuficiencia renal crónica [26].

Literatura:

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