Nuevos anticonvulsivos en la práctica clínica diaria

La epilepsia es una enfermedad conocida desde hace miles de años y para la que se han utilizado numerosos enfoques terapéuticos y sustancias. En los últimos años, las opciones para tratar las epilepsias se han multiplicado y el médico dispone ahora de un número desconcertante de anticonvulsivos. Entonces, ¿qué tomar y cuándo?

La epilepsia es una enfermedad conocida desde hace miles de años y para la que se han utilizado numerosos enfoques terapéuticos y sustancias. El tratamiento farmacológico moderno de la epilepsia comenzó a mediados del El descubrimiento del efecto anticonvulsivo del bromo, que en aquella época se utilizaba como somnífero, marcó el inicio del siglo XIX. Desde entonces, se han descubierto y desarrollado varias sustancias activas nuevas. A partir de la segunda mitad del siglo XX, este desarrollo se ha acelerado, y la aprobación de la lamotrigina en 1994 marcó la transición de las “viejas” sustancias establecidas (como la carbamazepina, la fenitoína o el valproato) a las sustancias “más nuevas”. Como consecuencia de este desarrollo, las posibilidades de tratamiento de las epilepsias se han multiplicado en los últimos años y el médico dispone ahora de un número desconcertante de anticonvulsivos.

Por desgracia, esto sigue sin resolver el problema básico de la epilepsia, porque todos los fármacos disponibles sólo suprimen los síntomas de los ataques y no tratan la patología subyacente. Por lo tanto, en realidad no es correcto hablar de “fármacos antiepilépticos”, sino que son sólo “anticonvulsivos” o incluso más exactamente, ya que sólo una parte de los ataques son “convulsivos”, “medicación anticonvulsiva”. El efecto sobre las crisis epilépticas es prácticamente el mismo para todos los fármacos establecidos, y alrededor del 60-70% de los pacientes siguen sin sufrir crisis con el primer fármaco. En este caso, la aprobación de los nuevos preparados aún no ha aportado ninguna ventaja decisiva sobre las sustancias más antiguas.

Para lograr una protección suficiente contra los ataques epilépticos, que suelen producirse de forma imprevisible, debe tomarse el principio activo correspondiente a diario o, en muchos casos, varias veces al día. Por lo tanto, además de la eficacia contra las convulsiones, la tolerabilidad así como el potencial de interacción de la sustancia activa utilizada en la vida cotidiana son especialmente relevantes. En este sentido, los fármacos más nuevos suelen ser superiores a los preparados más antiguos.

Para la selección de la medicación deben tenerse en cuenta el tipo de epilepsia, el sexo, la edad y las comorbilidades, además de las circunstancias específicas de cada paciente.

A continuación, ofrecemos una visión general de los nuevos fármacos más importantes para las crisis epilépticas.

Lamotrigina

Aunque en realidad la lamotrigina ya no es un fármaco nuevo, puesto que está en el mercado desde 1994, debe figurar aquí porque en la actualidad suele ser la primera elección debido a su amplio espectro de uso en las convulsiones focales y generalizadas y a su buena tolerabilidad. La lamotrigina es un bloqueante de los canales de sodio y también inhibe la liberación de glutamato. Está unido en un 55% a las proteínas. La primera dosis objetivo habitual es de 200 mg al día en pacientes jóvenes de peso normal; 150 mg pueden ser suficientes en personas mayores. La dosis suele dividirse en dos tomas, pero debido a su semivida relativamente larga, de unas 25-30 horas, también puede administrarse una sola vez al día en casos individuales. Debido a su buena tolerancia en la mayoría de los casos, también se utilizan dosis diarias considerablemente más altas en la vida cotidiana.

La lamotrigina tiene un amplio espectro de acción y es muy eficaz tanto en las convulsiones focales como en las generalizadas. Sin embargo, en las crisis mioclónicas, puede provocar un aumento de la mioclonía. Especialmente en el tratamiento de mujeres jóvenes, su uso ha pasado cada vez más a un primer plano debido al bajo riesgo de malformaciones en caso de embarazo. La lamotrigina también es popular entre los pacientes de edad avanzada debido a la ausencia de efectos secundarios cognitivos o a que éstos son leves, al escaso efecto sedante y al efecto psicotrópico positivo. En pacientes discapacitados, sin embargo, puede -raramente- conducir a un aumento de la agresividad.

La principal desventaja en la práctica clínica es la necesidad de una dosificación ascendente muy lenta para evitar reacciones cutáneas alérgicas, que en el peor de los casos pueden conducir a situaciones dermatológicas potencialmente mortales. Sin embargo, debido al régimen de dosificación lenta, el riesgo de alergia podría reducirse de forma decisiva (de aprox. 10% a aprox. 2-3%). Es importante informar a los pacientes sobre este posible riesgo. Debido a la lentitud de la dosificación, sólo cabe esperar una protección anticonvulsiva significativa con lamotrigina al cabo de unas semanas. Si la frecuencia de las convulsiones es alta y el efecto es clínicamente necesario, se puede administrar por tanto un blindaje paralelo con benzodiacepinas o utilizar primero un fármaco con una opción de dosificación más rápida.

Interacciones: La lamotrigina tiene pocas interacciones pero clínicamente relevantes. Una de las interacciones más importantes es con los anticonceptivos orales, más concretamente con los anticonceptivos orales que tienen un componente de etinilestradiol (EE). El componente etinilestradiol puede reducir los niveles de lamotrigina hasta en un 40-50%, es decir, pueden darse niveles muy bajos mientras se toma el anticonceptivo y, por tanto, puede faltar la protección anticonvulsiva. Por el contrario, durante la “pausa de la píldora” mensual de una semana, que se observa a menudo, esto puede hacer que el nivel de lamotrigina aumente tanto que se produzcan efectos secundarios. Por otro lado, el componente progestágeno no influye en el nivel de lamotrigina, mientras que, a la inversa, la lamotrigina reduce el nivel de levonorgestrel en un 20% aproximadamente. Aún no está claro si esto es clínicamente significativo [1,2]. Debido a estas complejas interacciones, deben preferirse los preparados de progestágeno puro para la terapia con lamotrigina (por ejemplo, desogestrel 0,075 mg) o, mejor aún, el uso de un DIU (por ejemplo, Mirena, Jaydess).

Durante el embarazo, el nivel de lamotrigina suele descender en un 50-60% ya durante el primer trimestre debido al cambio hormonal -que varía de un individuo a otro-, por lo que se recomienda una determinación del nivel de lamotrigina antes del inicio del embarazo y cada 4 semanas durante el mismo. Si el nivel de lamotrigina cae por debajo del 65% del valor basal y/o se producen convulsiones clínicas, la dosis diaria debe aumentarse en consecuencia. Observe un rápido aumento posparto de los niveles de lamotrigina en pocos días, que se completa al cabo de 2-3 semanas [3,4,5]. En consecuencia, es necesario un ajuste rápido de la dosis después del nacimiento.

Las interacciones con el valproato también son muy importantes. Mientras que la semivida de eliminación de la lamotrigina es de unas 25-30 horas en adultos y de unas 15 horas en niños, aumenta hasta 60 horas cuando se combina con valproato. Es esencial tener esto en cuenta y el régimen de dosificación y la dosis de mantenimiento deben ajustarse si se toma valproato al mismo tiempo, ¡lo que significa una dosificación incluso dos veces más lenta y una dosis de mantenimiento más baja! Por otra parte, esta combinación suele ser entonces muy eficaz debido a las escasas fluctuaciones del espejo. Nota: El valproato debe evitarse en la medida de lo posible en mujeres en edad fértil debido a su alto potencial teratogénico.

Levetiracetam

El levetiracetam tiene un campo de utilización muy amplio y está aprobado para las convulsiones focales y generalizadas. A diferencia de la lamotrigina, el levetiracetam es muy eficaz contra la mioclonía y, por lo tanto, también es popular para la mioclonía posthipoxica. El levetiracetam se une a la proteína de membrana SV2A que se encuentra en las vesículas sinápticas y también actúa a través de los canales de calcio y en el receptor AMPA. Sólo se une en un 10% a las proteínas y no muestra interacciones con otros fármacos. Dos tercios se excretan sin cambios por vía renal; la dosis debe ajustarse en caso de insuficiencia renal.

Además del amplio espectro de eficacia, la ventaja es sobre todo la dosis ascendente relativamente rápida (la primera dosis objetivo es de 1000 mg al día, en pacientes de más edad 750 mg al día), que puede alcanzarse fácilmente en el ámbito ambulatorio en 2 semanas. Si es necesario, puede dosificarse aún más rápido, pero entonces puede haber más efectos secundarios (mareos, cansancio). El levetiracetam está disponible tanto en comprimidos como en zumos, soluciones y preparados intravenosos, por lo que también puede administrarse sin dificultad a pacientes con trastornos de la deglución y en estado epiléptico [6].

Los efectos secundarios graves son muy poco frecuentes. Como efecto secundario específico, se producen efectos secundarios psicológicos como ansiedad, agresividad y depresión en al menos el 10% de los casos, sobre los que se debe informar al paciente y especialmente a los familiares.

El levetiracetam también es popular entre las mujeres jóvenes, ya que no interactúa con los anticonceptivos orales. En el embarazo, al igual que la lamotrigina, mostró un riesgo muy bajo de malformaciones. Durante el embarazo, también puede producirse un descenso significativo del nivel de efecto del 40-60% con el levetiracetam. Tras el parto, cabe esperar un rápido aumento ya en la primera semana, por lo que la dosis debe ajustarse de nuevo rápidamente [3,7,8].

Brivaracetam

El brivaracetam es el fármaco más nuevo del mercado suizo y actualmente sólo está aprobado como terapia complementaria para las crisis focales. El mecanismo de acción del levetiracetam a través de la proteína de membrana SV2A ya mencionado anteriormente se desarrolló aún más con el brivaracetam. Éste se une a ella de forma diferente y con mayor afinidad, sin mostrar ningún efecto a través de los canales de calcio o los receptores AMPA. La unión a proteínas es inferior al 20%, más del 95% se elimina por vía renal. Apenas interactúa con otros anticonvulsivantes, sólo con la medicación conjunta con fenitoína cabe esperar un posible aumento del nivel de fenitoína de hasta un 20%. Por el contrario, los inductores enzimáticos fuertes pueden reducir los niveles de brivaracetam hasta en un 30%.

El brivaracetam no interactúa con los anticonceptivos orales. Los efectos secundarios son relativamente leves, con dolor de cabeza, somnolencia y mareos. Los efectos secundarios psiquiátricos se han observado hasta ahora con una frecuencia sólo a nivel del placebo, en contraste con el levetiracetam. La dosis de mantenimiento oscila entre 50-200 mg, aunque el día 1 puede iniciarse a partir de 50 mg o 100 mg. Por regla general, el medicamento se administra 2 veces al día.

La terapia añadida de brivaracetam al levetiracetam no muestra ningún efecto adicional debido al mecanismo de acción similar. Por el contrario, los mencionados efectos secundarios psicológicos típicos del levetiracetam pueden mejorarse cambiando al brivaracetam. Esta conversión puede tener lugar inmediatamente “de la noche a la mañana” en una proporción de aproximadamente 1:10 [9]. La ventaja del brivaracetam es también la disponibilidad de diferentes modos de administración (comprimidos, solución oral e infusión intravenosa). En los estudios, se observó una reducción de las convulsiones focales de >50% en el 39% de los pacientes, y la ausencia de convulsiones en el 5%. Las convulsiones generalizadas también parecen poder tratarse eficazmente con brivaracetam, con una reducción de >50% en el 44% de los pacientes [10]. Los estudios iniciales también muestran un buen efecto en el estado epiléptico (actualmente “off-label”).

Perampanel

Es el primer anticonvulsivo aprobado con un mecanismo de acción novedoso en el receptor AMPA del glutamato. La aprobación se concedió en Suiza en 2013, inicialmente como terapia complementaria para epilepsias focales y desde 2016 también como complemento para epilepsias generalizadas, en ambos casos en pacientes mayores de 12 años. Debido a su larguísima semivida de 60 a 70 (hasta 105) horas, sólo se administra una vez al día, preferiblemente por la noche antes de acostarse, ya que muy a menudo provoca mareos. Además, pueden aparecer algunos síntomas psiquiátricos como agresividad, estado de ánimo depresivo y cambios de comportamiento, sobre todo en adolescentes, por lo que es necesaria una vigilancia clínica al respecto [11]. El perampanel se aumenta lentamente (y se disminuye si es necesario) en 2 mg cada 2 semanas, la dosis diaria habitual es de 4 a 8 mg. Existen comprimidos de 2, 4, 6, 8, 10 y 12 mg, todos con el mismo precio (unos 8 CHF por dosis diaria). Se une a las proteínas plasmáticas a >90% y se metaboliza a través del sistema CYP con las correspondientes interacciones, especialmente con la carbamazepina, la oxcarbazepina y la fenitoína. El efecto de los anticonceptivos que contienen progestágenos puede verse reducido [12,13].

Zonisamida

No se lanzó al mercado suizo hasta junio de 2005; antes de eso, ya había sido aprobado en Japón desde 1989 y en EE.UU. a partir de 2000. Está aprobado para monoterapia y terapia complementaria de epilepsias focales en adultos, y sólo para terapia complementaria en niños a partir de 6 años. El mecanismo de acción no se conoce por completo, pero parece existir un efecto a través de los canales de sodio y calcio activados por voltaje, así como un efecto inhibidor sobre la anhidrasa carbónica y una modulación de la inhibición mediada por GABAerg.

En monoterapia, empiece con 100 mg una vez al día y aumente 100 mg diarios cada 2 semanas hasta la dosis habitual de mantenimiento de 300-500 mg/día. En una terapia combinada, se procede algo más despacio (empezar con 50 mg/día, divididos en dos dosis únicas). La vida media es larga y es de unas 60 horas, el estado estacionario se alcanza sólo después de unas 8 semanas. La zonisamida se une en un 50% a las proteínas y se excreta por vía renal.

Las ventajas de esta sustancia son su larga vida media y su ya dilatada experiencia. Las desventajas incluyen efectos secundarios cognitivos relativamente frecuentes, el riesgo de formación de cálculos renales y un cierto potencial de interacción mediado a través de los sistemas CYP3A4 y UGT. Además, de forma similar al topiramato, la zonisamida puede provocar una pérdida de peso [13], aunque, por supuesto, esto también puede ser un efecto secundario deseado en algunos casos.

Lacosamida

La lacosamida actúa potenciando la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje, lo que la diferencia de otros bloqueantes de los canales de sodio. El lanzamiento al mercado tuvo lugar en Suiza a principios de 2014. Está aprobado como monoterapia y como tratamiento complementario para las epilepsias focales en adultos. Empiece con 2×50 mg, que pueden aumentarse a la dosis inicial habitual de mantenimiento de 2×100 mg al cabo de una semana. La dosis máxima es de aprox. 400-600 mg/día, dividida en 2 dosis (semivida aprox.13 horas). Sólo se une ligeramente a las proteínas plasmáticas (aproximadamente un 15%). La lacosamida está disponible tanto en comprimidos como en jarabe y como preparado intravenoso, lo que favorece su uso creciente también en el estado epiléptico [14].

Debido a su acción a través del canal del sodio, no debe combinarse con otros bloqueantes del canal del sodio, ya que esto puede provocar un aumento supraaditivo de los efectos secundarios. También puede haber un efecto sobre la conducción del corazón, por lo que se requiere especial precaución cuando se administran fármacos antiarrítmicos al mismo tiempo [13]. El potencial de interacción es relativamente bajo y está mediado a través de CYP2C9 y CYP3A4.

Para el perampanel, así como para el brivaracetam, la lacosamida y la zonisamida, no existen (todavía) datos suficientes procedentes de registros de embarazos para estimar el riesgo de malformaciones. En estudios con animales, sin embargo, no se ha observado teratogenicidad con lacosamida y perampanel, en contraste con la zonisamida [13].

Resumen

En resumen, el arsenal del epileptólogo clínicamente activo está en constante expansión. Las sustancias más nuevas suelen tolerarse mejor y tienen un potencial de interacción menor que las sustancias más antiguas, pero en la mayoría de los casos no son más eficaces. La elección del anticonvulsivo depende de la situación individual y tiene en cuenta el tipo de epilepsia, la edad, las comorbilidades y, en las mujeres, el deseo de tener hijos. En general, se debe tener cuidado con el sexo femenino desde la infancia para garantizar que se utilizan principalmente medicamentos de baja teratogenicidad. No obstante, en algunos casos de epilepsia generalizada primaria, no se puede prescindir del valproato, especialmente eficaz. En este caso, deben observarse todas las medidas de precaución y la obligación de informar por escrito una vez al año sobre los riesgos asociados al tratamiento con valproato (Swissmedic 2020).

Debido a la naturaleza refractaria al tratamiento, a menudo persistente, de las epilepsias, se necesitan urgentemente nuevas sustancias y en la actualidad hay numerosos preparados prometedores en desarrollo. La cirugía de la epilepsia también está progresando mucho, por lo que se recomienda que tras el uso infructuoso de dos anticonvulsivos correctamente seleccionados en la indicación en dosis adecuadas, se considere también esta opción, a menudo muy exitosa, que puede conducir idealmente a la ausencia de crisis y, por tanto, incluso a la curación de la epilepsia, y se remita a los pacientes a un centro adecuado.

Mensajes para llevarse a casa

Las sustancias nuevas suelen tolerarse bien.
Deben tenerse en cuenta las interacciones de la lamotrigina con los anticonceptivos orales.
En el embarazo, la lamotrigina y el levetiracetam son la primera elección. Las revisiones en el espejo durante y después del embarazo son importantes.
Considere la cirugía de la epilepsia en una fase temprana si el curso es refractario a la terapia.

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