Nuevos estudios y nuevas recomendaciones

Los datos de los estudios de los últimos años han puesto de manifiesto el enorme alcance que tiene la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) para favorecer el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Además, quedó claro que ciertas clases de fármacos influyen directamente en la reducción del riesgo cardiovascular de los pacientes con diabetes. Por este motivo, el año pasado se adaptaron las recomendaciones de la Sociedad Suiza de Endocrinología y Diabetología (SGED). A continuación se presentan los estudios correspondientes y se resumen las innovaciones cardiovasculares.

La diabetes es uno de los principales factores de riesgo de las enfermedades cardiovasculares. Según un estudio estadounidense, el riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular es de dos a tres veces mayor en las personas con diabetes de tipo 2 (1). Alrededor del 30% de todos los stents coronarios se implantan anualmente en personas con diabetes mellitus. El riesgo de morir por una enfermedad cardiovascular (ECV) aumenta en un 60% en los pacientes con diabetes mellitus en comparación con las personas sin diabetes mellitus. Comorbilidades como la cardiopatía coronaria, la hipertensión, la insuficiencia cardiaca, la enfermedad renal crónica, el ictus, la EPOC, la depresión, el dolor o la demencia desempeñan un papel crucial en la evaluación del riesgo. Según un estudio británico con datos de 1,75 millones de personas con diabetes, los pacientes menores de 65 años se ven afectados por una media de algo menos de tres comorbilidades diferentes, mientras que los mayores de 65 se ven afectados por 6,5 (2). En Suiza, del 6,5% de personas con diabetes, el 25% padece una enfermedad coronaria sintomática y otro 25% una enfermedad coronaria asintomática. Además, del 25% estimado de pacientes diabéticos con insuficiencia cardiaca, sólo un 10% son sintomáticos. El corazón está estrechamente ligado al riñón. De hecho, el riesgo de mortalidad cardiovascular viene determinado esencialmente por la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) y la albuminuria (3).

Los datos de los estudios obtenidos en los últimos años para evaluar dichos factores de riesgo en la diabetes también se han incorporado a las actuales directrices de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) de 2019 (1,4,5). Así, según la nueva estrategia de riesgo de la ESC (riesgo moderado, alto, muy alto), la edad y la duración de la diabetes actual desempeñan un papel más importante (Tab. 1).

Tabla 1: Evaluación del riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 (ESC Risk Strategy 2019) (4, 5)

Por lo tanto, los pacientes que han padecido diabetes durante más de diez años se consideran automáticamente un grupo de alto riesgo de enfermedad cardiovascular. Un diagnóstico de diabetes tipo 2 a una edad temprana es también un factor pronóstico importante para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y mortalidad prematura. Además, en las personas con diabetes, la presencia de factores de riesgo como la edad avanzada, la hipertensión, la hipercolesterolemia, la obesidad o el tabaquismo se asocia directamente con un mayor riesgo vascular. En las directrices de la ESC, la clasificación de “riesgo cardiovascular muy alto” se aplica no sólo a los pacientes diabéticos con ECV existente, sino también a los que presentan daños orgánicos o tres o más factores de riesgo adicionales. Al examinar esta estrategia de riesgo de la ESC, queda claro que en realidad apenas hay pacientes diabéticos que entren en la categoría de “riesgo moderado”, es decir, sólo pacientes relativamente jóvenes con una duración de la diabetes inferior a diez años, sin más factores de riesgo. Más bien, la gran mayoría se encuentran en la categoría de “muy alto riesgo”. Por lo tanto, se recomienda vigilar más intensamente a los pacientes diabéticos para detectar enfermedades de riesgo cardiovascular y tratarlos más intensamente si es necesario (5).

También se revisaron las recomendaciones de la ESC sobre la evaluación del riesgo cardiovascular mediante técnicas de imagen (5). Así pues, se recomiendan las evaluaciones rutinarias de la microalbuminuria para identificar a los pacientes con riesgo de disfunción renal o con alto riesgo de sufrir una futura ECV. También debe realizarse un ECG en reposo en pacientes diabéticos con hipertensión o sospecha de ECV (5)

Sustancias activas con potencial cardioprotector

En diabetología, hace mucho tiempo que la reducción de los niveles de glucosa en sangre, ya sea mediante medidas dietéticas, cambios en el estilo de vida, antidiabéticos orales o, sobre todo, insulina, conduce a una normalización de la homeostasis de la glucosa y, por tanto, automáticamente a menos complicaciones y a un menor riesgo cardiovascular. Hoy sabemos que no sólo la reducción de la HbA1c, sino también los grupos de sustancias activas utilizados contribuyen de forma decisiva a la reducción del riesgo. Aunque una HbA1c más baja es importante para prevenir las complicaciones micro y macrovasculares. Sin embargo, las nuevas terapias pueden reducir el riesgo de eventos cardiovasculares, incluida la muerte cardiaca, mucho antes. Así, con los inhibidores de SGLT-2 y los AR de GLP-1, existen actualmente dos clases de fármacos que han demostrado reducciones significativas de los episodios cardiovasculares, la mortalidad cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa en pacientes con diabetes (6-13). También retrasan el desarrollo de la enfermedad renal crónica.

Con la introducción de estos nuevos grupos de fármacos, el conocimiento de los resultados cardiovasculares se ha ampliado considerablemente en los últimos años. La introducción obligatoria de ensayos de resultados cardiovasculares (CVOT) para cada nuevo medicamento contra la diabetes por parte de la Administración Federal de Medicamentos de EE.UU. (FDA) desempeñó un papel importante en este sentido. Por ejemplo, desde 2008, todos los nuevos fármacos de las clases de los inhibidores de la DPP-4, los inhibidores de la SGLT-2 y los agonistas del receptor GLP-1 se han sometido a pruebas de seguridad cardiovascular. La actualización de 2020 de las recomendaciones de la SGED para el tratamiento de la diabetes tipo 2 tendrá en cuenta los resultados de estos estudios CVOT. Además, las nuevas directrices de la SGED presentadas en detalle en este artículo son recomendaciones para la mejor terapia posible.

Inhibidores SGLT-2

En la actualidad, Suiza cuenta con cuatro inhibidores de SGLT-2 aprobados para el tratamiento de la diabetes: empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina y ertugliflozina. La empagliflozina redujo la mortalidad cardiovascular, la mortalidad por cualquier causa (p<0,001) y el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca (p=0,002) en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida en el ensayo EMPA-REG-OUTCOME (6, 14). La canagliflozina también mostró una reducción de la variable principal de valoración cardiovascular compuesta en pacientes con enfermedad cardiovascular o factores de riesgo asociados en el programa de ensayos CANVAS. Sin embargo, el inhibidor de SGLT-2 no logró alcanzar la significación con respecto a la mortalidad cardiovascular (14, 7). Los pacientes con enfermedad cardiovascular o factores de riesgo asociados lograron una reducción estadísticamente significativa de las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca con dapagliflozina frente a placebo en el ensayo DECLARE-TIMI 58 (2,5% frente a 3,3%; p<0,005), y en el criterio de valoración compuesto de hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular (4,9% frente a 5,8% p=0,005) (8). El ensayo de fase III VERTIS CV del cuarto inhibidor de SGLT-2 aprobado, la ertugliflozina, en pacientes con T2D y enfermedad cardiovascular, publicado en 2020,(15) no demostró la superioridad de la ertugliflozina en comparación con el placebo para el criterio de valoración primario, pero volvió a reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca en un 30%. Afortunadamente, sólo 2 efectos secundarios son clínicamente relevantes con los inhibidores SGLT-2: Cetoacidosis en la deficiencia de insulina e infecciones genitales.

Agonistas del receptor GLP-1

Los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (AR GLP-1) también mostraron algunos beneficios en términos de resultados cardiovasculares. Por ejemplo, el AR GLP-1 liraglutida demostró en el ensayo LEADER reducir significativamente la mortalidad cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa en pacientes con enfermedad cardiovascular o factores de riesgo asociados (12, 16). La lixisenatida demostró ser no inferior al placebo para el criterio de valoración cardiovascular compuesto primario en el ensayo ELIXA, pero sin un efecto beneficioso sobre el resultado cardiovascular (16). También se confirmó que la semaglutida no era inferior al placebo en los MACE de 3 puntos, y se demostró una posible superioridad (MACE de 3 puntos: reducción del 26%; p<0,001 para la no inferioridad; p=0,02 para la superioridad) (11). Además, se observó una reducción significativa de los accidentes cerebrovasculares no mortales y los infartos de miocardio, pero ningún efecto sobre la mortalidad cardiovascular o la mortalidad por cualquier causa. La exenatida también resultó no ser inferior al placebo en el estudio EXSCEL. Sin embargo, no se observaron diferencias en la mortalidad cardiovascular, la aparición de infarto de miocardio o ictus no mortales o la hospitalización por insuficiencia cardiaca (11, 12, 16-18). El AR GLP-1 aprobado más recientemente es la dulaglutida. En el estudio de fase III a largo plazo REWIND, los participantes no presentaban ninguna enfermedad cardiovascular previa, pero sí un mayor riesgo CV (13). La dulaglutida mostró una reducción del riesgo relativo del 12% (p = 0,028) en la aparición de acontecimientos CV graves (MACE-3) en comparación con el placebo, independientemente de si existía enfermedad CV clínicamente manifiesta o sólo factores de riesgo para la misma.

Diferencias de eficacia entre los inhibidores de SGLT-2 y los agonistas del receptor de GLP-1

Tanto los inhibidores de SGLT-2 como los agonistas del receptor de GLP-1 se recomiendan predominantemente para la prevención cardiovascular secundaria. Aunque ambas clases de fármacos tienen efectos positivos sobre las enfermedades cardiovasculares y la mortalidad cardiovascular, existen diferencias entre ellas en cuanto a su eficacia en distintas indicaciones. Así pues, los inhibidores de SGLT-2 presentan ventajas para la prevención y el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. La empagliflozina (6) y la liraglutida (12) también reducen la mortalidad cardiovascular y por cualquier causa. Los inhibidores de SGLT-2 no parecen tener ningún efecto sobre el ictus (6-9), mientras que los AR de GLP-1 reducen este tipo de acontecimientos (10-14). La aparición de micro y macroalbuminuria también parece asociarse a un beneficio con el GLP-1-RA. Por el contrario, los inhibidores de SGLT-2 también mostraron un efecto sobre los criterios de valoración duros, como la reducción de la TFGe del 40-50%, el retraso en la progresión de la enfermedad renal, el inicio más tardío del tratamiento renal sustitutivo o la muerte renal más tardía.

Combinación de inhibidores de SGLT-2 y GLP-1-RA

Aunque todavía no se han realizado estudios de criterios de valoración cardiovasculares sobre el uso combinado de inhibidores de SGLT-2 y GLP-1-RA, los estudios sugieren, no obstante, que la combinación de ambas clases tiene efectos aditivos en la reducción de la HbA1c, el peso y la presión arterial (19-21). Por ejemplo, en el estudio EXSCEL, alrededor del 10% de los pacientes fueron tratados también con un inhibidor de SGLT-2 además del AR GLP-1 exenatida LAR. El análisis emparejado de estos datos mostró que los pacientes en tratamiento combinado (n= 575) tenían ventaja sobre los que recibían el AR GLP-1 exenatida LAR solo (n= 575). Se observó una reducción significativa del 79% en la mortalidad cardiovascular y del 59% en la mortalidad por cualquier causa. El MACE de 3 puntos también disminuyó numéricamente en un 15%. La terapia combinada también mejoró significativamente la TFGe en comparación con la exenatida LAR sola (22). Tanto el consenso ADA/EASD como las nuevas directrices ESC/EASD y el SGED recomiendan una combinación de las dos clases en vista de los efectos aditivos. Como no todos los seguros médicos de Suiza reembolsan los gastos hasta el momento, es aconsejable obtener una aprobación de gastos. En un estudio observacional danés publicado en 2020, 66.000 pacientes con diabetes mellitus fueron tratados con diferentes terapias combinadas (23). Metformina más sulfonilurea fue la peor combinación en términos de MACE de 3 puntos, hipoglucemia grave y mortalidad por todas las causas. Por el contrario, una combinación de metformina, inhibidor de SGLT-2 y GLP-1-RA mostró los mejores resultados en los tres criterios de valoración.

Inhibidor de la DPP-4

Los estudios de resultados cardiovasculares han demostrado la no inferioridad de los inhibidores de la DPP-4 alogliptina, saxagliptina, sitagliptina y linagliptina frente al placebo. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los pacientes incluidos en estos estudios ya recibían una atención estándar para la T2D en términos de tratamiento de la T2D y control del riesgo cardiovascular (14). En sus nuevas directrices, el SGED/SSED concluye que, basándose en diversos estudios de criterios de valoración cardiovasculares, los inhibidores de la DPP-4 son seguros y fáciles de usar, pero no muestran efectos beneficiosos sobre los acontecimientos cardiovasculares (24, 25).

Recomendaciones del SGED/SSED para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2

Estilo de vida, lípidos y presión arterial

Una piedra angular del control de la diabetes es la motivación para cambiar el estilo de vida. El SGED recomienda una actividad física regular (150 minutos a la semana), por ejemplo mediante paseos diarios por la naturaleza y una alimentación sana diseñada individualmente. La recomendación es consumir menos alimentos muy procesados y favorecer en su lugar los carbohidratos ricos en fibra y ciertas grasas monoinsaturadas y poliinsaturadas. También deben evitarse las bebidas endulzadas con azúcar. En general, la ingesta de calorías debe reducirse, sobre todo para alcanzar el objetivo de pérdida de peso del 5%. La mayoría de los pacientes temen la hipoglucemia y el aumento de peso como efectos secundarios de ciertas terapias. Por esta razón, son preferibles los medicamentos que no tienen estos efectos secundarios.

Además de los cambios en el estilo de vida -que incluyen dejar de fumar- y el control de la glucemia, también deben vigilarse la tensión arterial y el perfil lipídico. Para alcanzar los valores objetivo de colesterol LDL y presión arterial, en 2019 se presentó una actualización de las directrices de la ESC. En consecuencia, para los pacientes con un riesgo cardiovascular muy elevado y niveles de LDL persistentemente altos, a pesar del tratamiento con la dosis máxima tolerable de estatinas en combinación con ezetimiba (o en caso de intolerancia a la ezetimiba), se recomienda el uso de un inhibidor de la PCSK9. Según las directrices del SGED, la primera elección para el tratamiento de la diabetes es una estatina de alta eficacia (por ejemplo, atorvastatina y rosuvastatina). Si no se alcanzan los valores objetivo, debe añadirse ezetimiba. Si ni siquiera entonces se consigue el objetivo, puede considerarse la administración de inhibidores de la PCSK9 (5).

El valor objetivo de la tensión arterial debe ser generalmente de 130/<80 mmHg. En pacientes de alto riesgo, la presión arterial diastólica debe ser >70 mmHg. En los pacientes más jóvenes, la tensión arterial sistólica puede oscilar entre 130 mmHg y 120 mmHg, mientras que para los mayores de 65 años se recomienda un valor de 130-139 mmHg.

Recomendaciones esenciales para la terapia

Según el SGED/SSED, antes de prescribir o administrar adicionalmente medicamentos, el médico que le atienda debe plantearse tres preguntas importantes.

1. ¿necesita insulina el paciente?

Nivel de HbA1c del paciente >10% y síntomas clínicos de deficiencia de insulina, sin rasgos de síndrome metabólico: la administración de insulina nunca es errónea. Tras la normalización de la situación metabólica, debe tomarse una decisión sobre la continuación del tratamiento con insulina. Pero: Unos pocos pacientes pueden tener diabetes de tipo 1 o pancreatitis crónica.

2. ¿cómo es la función renal?

Si la TFGe < es de 30 ml/min, no se pueden prescribir la mayoría de los fármacos. Recientemente, la canagliflozina (100 mg) puede pasar a diálisis en presencia de macroalbuminuria incluso con una TFGe < 30 mL/min.

3. ¿hay insuficiencia cardiaca?

Sulfonilureas e inhibidores de la DPP-4: Sin efecto en la reducción de la mortalidad y los eventos cardiovasculares. En el 75% de todos los casos de insuficiencia cardiaca en la diabetes tipo 2: insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (HFPEF), con fracción de eyección ventricular izquierda en >40%. En un 25%: Insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (HFREF). En la insuficiencia cardiaca, los inhibidores de SGLT-2 son la clase de fármacos preferida. Deben evitarse las glitazonas (pioglitazona).

Basándose en estas tres preguntas iniciales, se puede seleccionar la mejor terapia individual para cada paciente. Las principales recomendaciones para los médicos generalistas se resumen en la siguiente figura. Encontrará las instrucciones detalladas en las recomendaciones del SGED:

https://www.sgedssed.ch/fileadmin/user_upload/6_Diabetologie/61_Empfehlungen_Facharzt/2020_Swiss_Recomm_Medis_DE_def.pdf

Asesoramiento sobre medicación antidiabética y prevención cardiorrenal

– Las insulinas basales más recientes (por ejemplo, la insulina degludec (26) y la insulina glargina U300(27)), tienen una menor incidencia de hipoglucemia en comparación con los análogos de primera generación, así como con la insulina NPH, especialmente por la noche.
– La combinación de insulina basal y GLP-1-RA reduce aún más el riesgo de hipoglucemia y elimina el aumento de peso (28).
– En principio, debe evitarse la combinación de una sulfonilurea y la insulina, ya que aumenta el riesgo de hipoglucemia entre 9 y 40 veces. (29)
– La metformina reduce los acontecimientos macrovasculares pero no tiene efectos significativos sobre los resultados cardiovasculares y renales duros (30).
– Las dos únicas clases de fármacos con beneficios cardiovasculares demostrados en la prevención secundaria son los inhibidores de SGLT-2 y los agonistas del receptor GLP-1 (AR GLP-1).
– En la insuficiencia cardiaca y para la prevención de la misma, los inhibidores de SGLT-2 son la clase preferida de agentes (6-9).
– Las glitazonas (pioglitazona) deben evitarse en la insuficiencia cardiaca.
– Para tratar de forma óptima la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) y la enfermedad microvascular, se recomienda una combinación de GLP-1-RA e inhibidores de SGLT-2. Esta combinación requiere la aprobación de los costes por parte de la aseguradora sanitaria.
– Los inhibidores del SGLT-2 retrasan la pérdida de la función renal y la progresión a la enfermedad renal terminal (6-9).
– Sobre la incidencia de ictus, los inhibidores de SGLT-2 parecen tener un efecto menor que los AR de GLP-1 de acción prolongada (liraglutida, semaglutida y dulaglutida).
– Se ha demostrado una reducción significativa de la mortalidad con la empagliflozina y la liraglutida.
– Respete las restricciones en el uso de fármacos antidiabéticos con respecto a la función renal

Resumen de las recomendaciones de la SGED

1. ¿se necesita insulina? Nivel de HbA1c elevado (>10%), síntomas clínicos de deficiencia de insulina (pérdida de peso, poliuria y polidipsia) y ausencia de síndrome metabólico, obesidad visceral y dislipidemia típica, la administración de insulina nunca es errónea. Una vez normalizada la situación metabólica, puede tomarse una decisión sobre la administración ulterior de insulina. En raras ocasiones, puede haber diabetes tipo 1 o pancreatitis crónica.
2. la reducción de la carga cardiovascular es de importancia primordial. Recomendación: Combinación precoz de inhibidores de SGLT-2 o GLP-1-RA con metformina (véanse los estudios sobre criterios de valoración cardiovasculares).
3. Los inhibidores de SGLT-2 y los GLP-1-RA tienen mecanismos de acción diferentes. Ambas clases reducen los eventos cardiovasculares, la mortalidad y la progresión de la nefropatía. Recomendación: Combinación de ambas clases de fármacos, consulta de costes con la compañía de seguros.
4. reducir la HbA1c hasta el objetivo habitual de <7,0 es importante (si no se reduce la esperanza de vida, etc.) para reducir las complicaciones micro y macrovasculares. Si no se utilizan clases de fármacos que puedan causar hipoglucemia (insulina y/o sulfonilurea), no hay límite inferior para la HbA1c. Entonces el objetivo es una HbA1c lo más cercana posible a la normalidad (HbA1c < 6,5%).
5. considerar las preferencias del paciente, tomar una decisión conjunta.
6. La indicación para el uso de un GLP-1-RA es un IMC >28. Los GLP-1-RA pueden utilizarse junto con insulina, preferiblemente en una combinación fija.
7. dar instrucciones sobre las normas relativas a la baja por enfermedad. Si el paciente vomita, sufre diarrea o está gravemente enfermo, tiene que ir al hospital o tiene que someterse a una intervención quirúrgica programada, deben suspenderse los inhibidores de SGLT-2 y la metformina y sustituirse por insulina si es necesario.
8. insulina basal: la insulina degludec y la insulina glargina U300 son las mejores para prevenir la hipoglucemia -especialmente la hipoglucemia nocturna-, seguidas de la insulina glargina U100, la insulina detemir y la insulina NPH.

Mensaje para llevar a casa

Entre las personas con diabetes mellitus en Suiza, cerca de la mitad padece una enfermedad coronaria y se calcula que un 25% sufre insuficiencia cardiaca. La gran mayoría de los pacientes diabéticos pertenecen a una categoría de riesgo CES alto o muy alto.
Al inicio de la terapia de la diabetes, debe aclararse una posible necesidad de insulina, la función renal y una posible insuficiencia cardiaca.
El control de la HbA1c es un objetivo terapéutico esencial.
Para el riesgo cardiovascular alto o muy alto, se recomiendan en primera línea los inhibidores SGLT-2 más metformina o los AR GLP-1 más metformina. Ambas clases reducen el número de eventos cardiovasculares y la progresión de la nefropatía. La empagliflozina y la liraglutida se asocian a una reducción significativa de la mortalidad. Dados los efectos aditivos de los inhibidores de SGLT-2 más GLP-1-RA, el SGED recomienda la combinación de ambas clases de fármacos.
En la insuficiencia cardiaca, los inhibidores de SGLT-2 (en combinación con y metformina) son la clase de fármacos preferida. Deben evitarse las glitazonas.

Referencias

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