¿Qué hay de nuevo en la terapia del cáncer de piel? En un acto de formación celebrado en el Hospital Universitario de Zúrich, la atención se centró en las opciones que surgen para los pacientes a partir de la inmunoterapia mejorada y los tratamientos dirigidos con inhibidores de BRAF y MEK, así como los enfoques víricos. Varios fármacos nuevos ofrecen esperanza y hay más en proyecto.
(ag) A modo de introducción, el Prof. Dr. med. Olivier Michielin del Hospital Universitario de Lausana ofreció una actualización sobre la inmunoterapia. En primer lugar, habló de los resultados de los ensayos clínicos del bloqueante de CTLA-4 ipilimumab (Yervoy®), un anticuerpo monoclonal que aumenta indirectamente la actividad y proliferación de las células T del organismo al unirse a la proteína CTLA-4 (“antígeno citotóxico de linfocitos T-4”), potenciando así la respuesta inmunitaria. El ipilimumab está aprobado para el tratamiento del melanoma avanzado (no resecable o metastásico) en adultos que han recibido terapia previa. “Que la actividad intratumoral de las células T desempeña un papel en el pronóstico, en la medida en que mejora el resultado clínico, ya lo han demostrado diversos estudios, a veces también en el cáncer de ovario avanzado [1]”, afirma el experto.
En este sentido, el ipilimumab también tuvo un buen efecto clínico. Con la terapia se consigue una meseta muy buena y, sobre todo, estable, que sigue presente más de tres años después del tratamiento (como ilustra un análisis de supervivencia agrupado de todos los ensayos de fase I-III presentado en el congreso de la ESMO en 2013). “Por lo tanto, el organismo puede recordar la administración durante mucho tiempo y el efecto positivo permanece. Por supuesto, no debe subestimarse la posible gravedad de los efectos secundarios. Sin embargo, la mayoría de ellos están relacionados con el sistema inmunitario y son reversibles con un tratamiento adecuado y oportuno [2]”, explicó el Prof. Michielin.
PD1 como diana
Otra nueva diana muy prometedora es el receptor PD1, cuyo bloqueo conduce a una mayor defensa de las células T contra los tumores. En el Congreso de la ASCO de 2013 se presentaron dos estudios importantes en este contexto. Uno de ellos fue un ensayo de fase I que probaba una combinación del anticuerpo anti-PD1 nivolumab más ipilimumab en melanoma avanzado [3]. “Los dos fármacos parecen complementarse bien. Se encontró una impresionante tasa de respuesta objetiva del 53% a la dosis máxima tolerada (1 mg/kgKG de nivolumab, 3 mg/kgKG de ipilimumab). Todos estos pacientes consiguieron una reducción tumoral ≥80%”, explicó el profesor Michielin. Los efectos secundarios (principalmente prurito) también aumentaron, pero no eran nuevos y eran bien manejables y reversibles dentro de las pautas actualmente vigentes. Por ello, se está investigando más a fondo esta cohorte. “El nivolumab solo también ofrece una mejor supervivencia global y funciona más rápido que el ipilimumab. En este caso, obviamente depende de la dosis”, afirma el profesor Michielin. Otro anticuerpo PD1, el pembrolizumab (antes MK-3475), mostró una tasa de respuesta muy buena del 52% en el melanoma avanzado en una cohorte con la dosis máxima de 10 mg/kgKG cada quince días [4]. “La respuesta es muy rápida y pronunciada. La supervivencia global a un año también parece muy buena, más o menos independiente de la dosis”, afirmó el profesor Michielin.
Actualizaciones sobre nuevos medicamentos
Vemurafenib (Zelboraf®): Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, vicepresidente del consejo de administración. Director clínico de la Clínica Dermatológica del Hospital Universitario de Zúrich (USZ) y organizador del acto, ofreció una breve actualización sobre el inhibidor de la serina-treonina quinasa BRAF vemurafenib. Es el más “antiguo” de los fármacos presentados aquí y sigue siendo el patrón oro para el melanoma con mutación de BRAF. Una publicación clave en este sentido es el trabajo de Chapman et al. de 2011, que mostró una ventaja tanto para la supervivencia libre de progresión como para la supervivencia global en pacientes con melanoma no tratados previamente con mutación BRAF V600E (en comparación con la dacarbazina) [5]. Un seguimiento ampliado de este ensayo de fase III [6] confirmó la eficacia también en la mutación BRAF V600K, más rara. En general, quedó claro que el beneficio persistía para ambos tipos de mutación y seguía siendo significativamente superior en comparación con la dacarbazina.
Replicar virus herpes (T-VEC): “Servir al sistema inmunitario algo que realmente quiere destruir” es como la Prof. Dra. med. Mirjana Maiwald del USZ describió la llamada “viroterapia oncolítica” (VO), que utiliza el virus como método de tratamiento para infectar y destruir de forma específica y eficaz las células cancerosas. Al hacerlo, hay que sortear simultáneamente la inmunidad del huésped y evitar dañar el tejido normal. Podrían utilizarse virus del herpes simple, del sarampión y adenovirus modificados genética y bioquímicamente (por ejemplo, el virus T-VEC, desarrollado a partir de virus del herpes simple 1). “En este contexto, el melanoma es relativamente susceptible a la terapia vírica”, explicó el Prof. Maiwald. Un ensayo aleatorizado de fase III de T-VEC (OPTIM) presentado en ASCO 2013 había elegido como criterio de valoración primario la tasa de respuesta duradera, que podría aumentar significativamente con T-VEC en pacientes con melanoma avanzado (en comparación con GM-CSF). Para la supervivencia global, sin embargo, sólo se ha encontrado una tendencia estadística hacia la superioridad (en comparación con el GM-CSF) en los estudios realizados hasta la fecha.
Dabrafenib (Tafinlar®)/Trametinib: Según la Dra. Simone Goldinger, del USZ, actualmente hay varios inhibidores de MEK en fase de desarrollo o ya aprobados para el tratamiento del melanoma (por ejemplo, el trametinib), pero esto aún no se aplica en Suiza. Especialmente prometedor es el hecho de que los inhibidores de MEK parecen funcionar no sólo con BRAF sino también con mutaciones de NRAS (por ejemplo, binimetinib).
El dabrafenib es un inhibidor potente y selectivo de la quinasa BRAF que ha demostrado repetidamente su actividad en adultos con melanoma metastásico o no resecable con mutación V600E de BRAF (últimos resultados de BREAK-3). En combinación con trametinib, la supervivencia libre de progresión volvió a mejorar significativamente en comparación con la monoterapia, como demostró un estudio de 2012 [7]. Entre los efectos secundarios, cabe mencionar en particular la pirexia, que se produjo con mayor frecuencia en los grupos de combinación. En consonancia con las esperanzas, también se formaron menos tumores cutáneos secundarios con la terapia combinada.
“El principal problema de los inhibidores de la cinasa es el desarrollo de resistencias. Parece ser el precio de una respuesta y una remisión muy rápidas”, afirma el experto.
Vismodegib (Erivedge®): Práctica med. Mirjam Nägeli, del USZ, habló sobre el Vismodegib, el primer inhibidor oral aprobado de la vía de señalización Hedgehog. Se une al SMO (alisado) y está aprobado en Suiza para el carcinoma basocelular avanzado (CBC) desde el año pasado. La aprobación de los costes es obligatoria. El vismodegib también es eficaz en el CCB metastásico, una forma muy poco frecuente que suele originarse en un CCB de gran tamaño en la cabeza o el cuello. “En cualquier caso, la indicación debe realizarse de forma interdisciplinar en un centro. La educación y el apoyo al paciente son esenciales”, afirma el Dr. Nägeli. “Los efectos secundarios son de leves a moderados, pero muy limitantes de la calidad de vida (espasmos musculares, alopecia, pérdida del gusto). Todos los pacientes sufren al menos uno de estos efectos secundarios. Son reversibles con la interrupción del fármaco. Por último, pero no menos importante, siempre hay que tener en cuenta que el vismodegib es teratogénico”.
Fuente: “Atención interdisciplinar a los pacientes con cáncer de piel. Terapia del cáncer de piel: nuevos fármacos para el clínico”, acto de formación continua en el Hospital Universitario de Zúrich, 15 de mayo de 2014, Zúrich.
Literatura:
- Zhang L, et al: Células T intratumorales, recidiva y supervivencia en el cáncer de ovario epitelial. N Engl J Med 2003 Ene 16; 348(3): 203-213.
- Hodi FS, et al: Mejora de la supervivencia con ipilimumab en pacientes con melanoma metastásico. N Engl J Med 2010 Ago 19; 363(8): 711-723.
- Wolchok JD, et al: Nivolumab más ipilimumab en el melanoma avanzado. N Engl J Med 2013; 369: 122-133.
- Hamid O, et al: Seguridad y respuestas tumorales con lambrolizumab (anti-PD-1) en melanoma. N Engl J Med 2013; 369: 134-144.
- Chapman PB, et al: Mejora de la supervivencia con vemurafenib en el melanoma con mutación BRAF V600E. N Engl J Med 2011 jun 30; 364(26): 2507-2516.
- McArthur GA, et al: Seguridad y eficacia del vemurafenib en el melanoma con mutación BRAF(V600E) y BRAF(V600K) positiva (BRIM-3): seguimiento ampliado de un estudio de fase 3, aleatorizado y abierto. Lancet Oncol 2014 Mar; 15(3): 323-332.
- Flaherty KT, et al: Inhibición combinada de BRAF y MEK en el melanoma con mutaciones BRAF V600. N Engl J Med 2012 Nov; 367(18): 1694-1703.
PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2014; 24(4): 34-34
