Los tumores malignos en la zona de la cabeza y/o el cuello son un reto constante para los expertos. La inmunoterapia puede utilizarse ahora para tratar una amplia gama de cánceres, pero la tasa de respuesta a menudo sigue dejando ws deseos quedan. Por ello, se está investigando intensamente sobre modelos de pronóstico y posibles biomarcadores para optimizar el resultado de la gestión del tratamiento.
A pesar de las mejoras en las opciones de tratamiento multimodal para los pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), las tasas de supervivencia sólo han mejorado ligeramente en las últimas décadas. El culpable es el frecuente desarrollo de recidivas. La detección de ADN tumoral circulante libre de células (ADNtc) tras la cirugía y durante el seguimiento clínico tiene el potencial de identificar a los pacientes con enfermedad residual molecular (ERM) o con mayor riesgo de recaída, que podrían beneficiarse entonces de estrategias de tratamiento personalizadas. Para abordar esta hipótesis, se llevó a cabo un estudio prospectivo de cohortes para investigar el ADNct en pacientes con HNSCC que recibieron tratamiento quirúrgico primario con intención curativa [1]. Se utilizó RaDaR, un ensayo personalizado de alta sensibilidad que utiliza la secuenciación profunda de variantes específicas del tumor para analizar muestras de plasma seriadas pre y postoperatorias en busca de signos de enfermedad molecular residual y recidiva. Además, se recogieron muestras de saliva preoperatorias para la detección de ADN tumoral en saliva.
Hasta la fecha, se han analizado 236 muestras longitudinales de plasma de 35 pacientes utilizando paneles personalizados dirigidos a una mediana de 48 (20-60) variantes somáticas. Los datos preliminares muestran que se detectó un 94,28% de ctADN en las muestras de referencia recogidas antes de la cirugía. En las muestras tomadas tras la cirugía, el ctADN pudo detectarse en concentraciones tan bajas como el 0,0005% de fracción alélica variante (eVAF). El análisis de supervivencia mostró una diferencia significativa en la tasa de recurrencia entre los pacientes a los que se les realizó la prueba de ADNc+ durante el seguimiento (72,7%) y los que dieron negativo para ADNc (0%). En todos los casos con recidiva clínica, el ADNct se detectó antes de la progresión de la enfermedad, con tiempos de espera que oscilaron entre 56 y 265 días. Se realizó un seguimiento de los pacientes para detectar recaídas clínicas con una mediana de tiempo de seguimiento de 9,5 meses, pero se requiere un tiempo de seguimiento más prolongado para los pacientes con mayor riesgo de recaída.
La detección de enfermedad residual mediante ctADN se asocia a una peor supervivencia libre de progresión y a una detección mucho más temprana de la enfermedad antes de la recaída clínica. La introducción de un ensayo de ADNct altamente sensible como el RaDaR en la práctica clínica tiene el potencial de desarrollar estrategias de tratamiento personalizadas para la enfermedad molecular residual y la recurrencia en pacientes con HNSCC. En el futuro, el análisis del ctADN seguido de un tratamiento dirigido al ctADN podría reducir la morbilidad en los pacientes con HNSCC.
Cuatro factores pronósticos para el SCCHN RM
Pero, ¿qué ocurre con los factores pronósticos en el tratamiento de primera línea del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recidivante o metastásico (CCECC RM)? La base del estudio fue un amplio conjunto de datos de 403 pacientes de un ensayo de fase III aleatorizado y finalizado de quimioterapia basada en platino con o sin bevacizumab [2]. Las características clínicas y tumorales se investigaron mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox. Las variables que resultaron significativas a un nivel ≤0,10 en la prueba univariable se incluyeron en un modelo multivariable y se realizó una selección hacia atrás. A continuación, el modelo multivariable final se aplicó por separado a los dos brazos de tratamiento. Las variables para las que la razón de riesgo (HR) dentro de un brazo difería en más de un 10% de la de toda la cohorte se eliminaron del modelo de cohorte final.
La mediana de la SG en toda la cohorte del estudio fue de 11,8 meses. Utilizando los cuatro factores pronósticos independientes identificados en el modelo multivariable, se construyó un modelo de puntuación pronóstica para la SG: Estado de rendimiento ECOG (1 frente a 0), radioterapia previa, región primaria (no orofaringe frente a orofaringe) y enfermedad metastásica en hueso o hígado (frente a otras localizaciones/sin metástasis). La puntuación pronóstica se dicotomizó (0-2 y >2). Los pacientes con 0-2 factores de riesgo (n = 249) tuvieron una mediana de SG de 15,2 meses, mientras que los pacientes con más de dos factores de riesgo (n = 154) tuvieron una mediana de SG de 7,6 meses. En consecuencia, el nuevo modelo propuesto incluye cuatro factores pronósticos para la SG (estado funcional, localización primaria, radioterapia previa, presencia de metástasis óseas/hepáticas) en el tratamiento de primera línea del SCCHN RM.
Nuevos biomarcadores para un mejor resultado
Las bajas tasas de respuesta en el HNSCC tratado con inhibidores de los puntos de control inmunitarios (ICB) conducen a una necesidad urgente de biomarcadores sólidos y validados clínicamente que puedan predecir la respuesta a los ICB. La queratina 17 de estrés (K17) es un conocido marcador pronóstico en varios tipos de cáncer, incluido el HNSCC. Sin embargo, aún no se ha investigado su valor predictivo para la respuesta al ICB. Los estudios preclínicos sugieren que el K17 suprime la señalización de quimioquinas CXCL9/CXCL10 mediada por macrófagos, que atrae a las células T CD8+ activadas hacia el tumor. Además, la eliminación de K17 restaura la respuesta al ICB en un modelo de ratón de HNSCC. Un análisis retrospectivo incluyó a 26 pacientes con HNSCC que habían recibido al menos un ciclo de pembrolizumab [3]. Antes del tratamiento, los especímenes archivados, fijados con formalina e incluidos en parafina se tiñeron inmunohistoquímicamente con un anticuerpo monoclonal K17. Los resultados clínicos fueron evaluados por el investigador en todos los pacientes con al menos una exploración postratamiento o evidencia de progresión clínica tras el inicio del tratamiento. Basándose en un examen patológico independiente, los casos se clasificaron como “K17 alto” y “K17 bajo” utilizando un valor de corte de >5% de intensidad de tinción citoplasmática fuerte de las células tumorales en el componente de carcinoma invasivo.
Los 26 pacientes incluidos en este estudio eran en un 85% varones, tenían una mediana de edad de 60,5 años, el 74% presentaba un estado de rendimiento ECOG <2, y el 80% había recibido quimioterapia previa. La localización primaria incluía la cavidad oral (54%), la orofaringe (23%), la laringe (4%) u otras (19%). Diecisiete tumores (65%) tenían una alta expresión de K17, 9 tumores (35%) tenían una baja expresión de K17. Seis pacientes (23%, todos con baja expresión de K17) lograron un beneficio clínico, mientras que 20 pacientes (77%, 17 con alta y 2 con baja expresión de K17) tuvieron una progresión de la enfermedad. La alta expresión de K17 se asoció con la falta de beneficio clínico, un menor tiempo hasta el fracaso del tratamiento y una supervivencia libre de progresión y global. Los resultados sugieren que la expresión de K17 puede predecir el beneficio clínico del ICB en pacientes con HNSCC, lo que respalda la realización de nuevos estudios de validación.
La inmunoterapia (ITx) se ha convertido actualmente en el tratamiento estándar para el HNSCC RM. Sin embargo, la tasa de respuesta se limita al 13-18% de los pacientes, lo que pone de relieve la necesidad de identificar los mecanismos responsables de la respuesta o la resistencia. Un estudio pretendía descubrir nuevos biomarcadores para los resultados de la ITx en el HNSCC RM utilizando la tecnología Digital Spatial Profiling(DSP) [4]. Para ello, se tomaron muestras de biopsias previas al tratamiento de 50 pacientes de HNSCC RM tratados con ITx, que se crearon en forma de micromatriz tisular (YTMA496). Los casos se sometieron a DSP con el Panel de Proteínas Inmuno-Oncológicas Humanas, compuesto por 71 anticuerpos primarios marcados con oligonucleótidos fotocomponibles, que se utilizaron para cuantificar las proteínas diana en cuatro compartimentos diferentes definidos molecularmente: Tumor (CK+), Leucocito (CD45+), Macrófago (CD68+) y Troma inmune (CD45+/CD68+). Se analizó la asociación de todos los marcadores con la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) mediante un modelo de regresión de Cox univariante. Los marcadores significativos se validaron mediante un método alternativo de inmunofluorescencia cuantitativa y en una cohorte de validación independiente de 29 casos de HNSCC RM tratados con ITx (YTMA523).
El análisis univariante de datos DSP reveló altos niveles de beta2-microglobulina (B2M), LAG-3, CD25 y 4-1BB en el tumor, altos niveles de B2M, CD45 y CD4 en el estroma y bajos niveles de fibronectina en el compartimento de macrófagos como marcadores asociados a una mejor SLP. El aumento de los niveles de B2M y CD25 en el tumor y de CD11c en el estroma también se correlacionó con una SG prolongada. En cuanto a la B2M, los casos en el tercil superior de expresión de B2M en el tumor se asociaron con una mejora de la SLP y la SG. Los resultados se repitieron en la cohorte de validación para la SLP y mostraron una tendencia similar para la SG. Los tumores con B2M alto también mostraron un enriquecimiento significativo con marcadores de células inmunitarias (CD3, CD4, CD8, CD11c, CD68 y CD163) y una mayor expresión de puntos de control inmunitarios (PD-L1, ICOS, TIM-3, LAG-3, IDO1, B7-H3), especialmente en el compartimento tumoral.
El estudio sugiere que la presentación de antígenos intacta y altamente funcional mantenida por una elevada expresión de B2M en el tumor confiere un beneficio de supervivencia en los pacientes RM con HNSCC tratados con ITx, siendo este efecto debido a un aumento de la inmunogenicidad intratumoral.
Congreso: Reunión anual de la ASCO
Literatura:
- Flach S, Howarth K, Hackinger S, et al.: Biopsia líquida para la detección de la enfermedad mínima residual en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (LIONESS): Un análisis personalizado del ADN tumoral libre de células para pacientes con HNSCC. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 6017).
- Agiris A, Flamand Y, Savvides P, et al: Un nuevo modelo de pronóstico en pacientes con cáncer de cabeza y cuello recurrente o metastásico tratados con quimioterapia: Un análisis del ECOG-ACRIN E1305. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 6026).
- Lozar T, Fitzpatrick M, Wang W, et al: La queratina de estrés 17 como nuevo biomarcador de respuesta en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello tratado con bloqueadores de puntos de control inmunitarios. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 3117).
- Gavrielatou N, Vathiotis I, Aung TN, et al: Digital spatial profiling to uncover biomarkers of immunotherapy outcomes in head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 6050).
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2022; 10(3): 24-25
