Incluso en la era de los inhibidores del VEGF y de los puntos de control, el pronóstico del carcinoma avanzado de células renales sigue siendo malo. El uso de terapias dirigidas y enfoques inmunoterapéuticos es difícil debido a la falta de objetivos claros y a la baja inmunogenicidad. No obstante, existen algunos nuevos conceptos de tratamiento que podrían dar forma al manejo de esta enfermedad en los próximos años y suscitar tenues esperanzas para el futuro.
En la actualidad, los inhibidores del punto de control y del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) están en primer plano en el tratamiento del carcinoma metastásico de células renales. Así, las combinaciones anti-VEGF/inmunoterapia como axitinib/pembrolizumab o la combinación de inmunoterapia nivolumab/ipilimumab se utilizan sobre todo en primera línea. Aunque el uso de estas sustancias ha mejorado el pronóstico, todavía hay margen de mejora. Con el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos, como el bloqueo del factor 2α inducible por hipoxia (HIF-2α), se están dando pasos importantes que podrían contribuir ya a un manejo más exitoso en un futuro próximo. Además de la inhibición de HIF-2α, la atención se centra en el uso de interleucina-2(IL-2) modificada y de conjugados anticuerpo-fármaco así como en conceptos terapéuticos que intervienen en el metabolismo de las células malignas.
Una mirada retrospectiva
La historia de la inmunoterapia en el carcinoma de células renales se remonta a la década de 1980, cuando se utilizaron citocinas como el interferón-α y la interleucina-2 como una forma temprana de inmunoterapia (Fig. 1) . Después hubo silencio durante mucho tiempo sobre las nuevas opciones terapéuticas hasta 2005, cuando salió al mercado el sorafenib como primer inhibidor del VEGF. Con el sunitinib, el axitinib y el pazopanib siguieron rápidamente otros representantes de esta clase de fármacos, que se complementaron con inhibidores de mTOR como el everolimus. En la década de 2010 comenzó por fin la segunda era de la inmunoterapia para el carcinoma avanzado de células renales con los inhibidores de los puntos de control pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab, de modo que hoy en día hay un gran número de agentes activos en diversas combinaciones aprobados para su tratamiento. Sin embargo, la baja inmunogenicidad de la mayoría de los tumores y la falta de dianas claras dificultan el uso de diferentes enfoques inmunoterapéuticos y terapias dirigidas. Apenas existen casos en los que pueda detectarse inestabilidad de microsatélites o un aumento de la carga mutacional tumoral (TMB), ambos marcadores predictivos de enfoques inmunoterapéuticos. También se carece de mutaciones impulsoras conocidas que sean adecuadas como dianas terapéuticas. No obstante, actualmente se están llevando a cabo algunos ensayos clínicos de terapias dirigidas, incluidos los conjugados anticuerpo-fármaco y el protooncogén MET.
Terapias dirigidas: Conjugados anticuerpo-fármaco y protooncogén MET
El protooncogén MET podría cobrar importancia en el futuro, especialmente en el tratamiento del raro carcinoma papilar de células renales. Sin embargo, la monoterapia con savolitinib, así como con crizotinib, no resultó convincente en estudios anteriores. Actualmente, los preparados se están probando en tratamientos combinados.
A la vista de los avances actuales, también se impone la cautela con los llamados conjugados anticuerpo-fármaco. Estos medicamentos constan de tres componentes: Un anticuerpo con alta especificidad para los antígenos asociados al tumor, un enlazador que sea estable en el torrente sanguíneo pero que libere el fármaco en la célula diana, y el propio fármaco. Tres estudios sobre estos conjugados anticuerpo-fármaco tuvieron que interrumpirse en el pasado reciente por falta de eficacia. Por otro lado, dos preparados que se siguen investigando actualmente en ensayos clínicos son el BA-3021 y el DS-6000a. Este último fármaco tiene el principio activo Deruxtecan, que ya se utiliza con éxito para el carcinoma de mama.
La inhibición de HIF-2α es prometedora
Más alentadores y ya algo más maduros son los datos sobre el bloqueo del factor inducible por hipoxia 2α (HIF-2α). Éste se acumula en los afectados que tienen una mutación del gen supresor de tumores von Hippel-Lindau– y éste es, al fin y al cabo, el 90% de todos los pacientes que padecen carcinoma de células renales claras. La sobreproducción de HIF-2α crea una señal engañosa que indica la escasez de oxígeno, lo que provoca un aumento del riego sanguíneo y un crecimiento tumoral más rápido.
El mecanismo patogenético desencadenado por el HIF-2α puede ser interrumpido por el inhibidor selectivo de molécula pequeña Belzutifan. Actualmente se está investigando con diligencia en ensayos clínicos (Tab. 1) . Hasta ahora, la sustancia se ha mostrado prometedora como monoterapia y como parte de tratamientos combinados. Por ejemplo, en un ensayo de fase I/II con 55 participantes , se observó una reducción del tamaño del tumor en el 64%, y la tasa de respuesta objetiva fue del 25%. Hay que tener en cuenta que se trataba de una población de estudio muy pretratada; la mediana de pacientes ya se había sometido a tres líneas de terapia. La duración de la respuesta superó los seis meses en el 71% de los participantes, y 19 de los 55 pacientes continuaron el tratamiento después de un año [1].
En combinación con cabozantinib, se observaron resultados similares en un ensayo de fase II presentado recientemente [2]. Así, el 88% del total de 41 pacientes pretratados experimentaron una reducción de su tumor, la tasa de respuesta objetiva fue del 22% y la mediana de supervivencia sin progresión (SLP) fue de 16,8 meses. Al cabo de un año, el 81% de los pacientes seguían vivos. Los ensayos de fase III están investigando el uso del propio Belzutifan en primera línea. En este caso, el principio activo se está probando en combinación con pembrolizumab y lenvatinib. En líneas posteriores de terapia, el belzutifan se encuentra actualmente en fase de ensayo como monoterapia frente al everolimus y en combinación con lenvatinib frente al cabozantinib. Hasta ahora, la anemia desencadenada por el Belzutifan, provocada por una reducción de la eritropoyetina, parece ser limitada por la dosis.
Dirigirse al metabolismo tumoral
Además del HIF-2α, el metabolismo de las células malignas también ofrece una nueva diana potencial. Así, la sobreactivación del crecimiento celular de las células tumorales conduce a un metabolismo anormal de la glucosa. Este fenómeno, conocido como “efecto Warburg”, provoca una falta de metabolitos y un aumento de la formación de lactato. No obstante, para garantizar un suministro suficiente, las células malignas aceleran su metabolismo de la glutamina. Esto puede verse alterado por el fármaco telaglenastat, que actualmente se está probando en combinación con cabozantinib en un ensayo de fase I [3]. Hasta ahora, el compuesto ha mostrado una actividad alentadora con respuestas sostenidas en casos avanzados.
Además, el telaglenastat se está investigando en el ensayo de fase II CANTATA, que está probando la adición del compuesto al cabozantinib en la segunda y tercera líneas de terapia. Se incluyen 444 pacientes sin tratamiento previo con cabozantinib, cuya finalización está prevista para 2022. Desgraciadamente, en un análisis publicado en enero de 2021, no se alcanzó el objetivo primario de SLP. Sin embargo, si el perfil de seguridad es bueno, el ensayo continuará, especialmente para probar el telaglenastat en otras entidades como el cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Volver a las raíces: Interleucina-2
La interleucina-2 (IL-2) está experimentando actualmente un renacimiento como opción terapéutica potencial en el carcinoma de células renales. Incluso en los estudios originales sobre la aldesleucina de los años 80, se mostraba a menudo una duración de la respuesta impresionantemente larga. Sin embargo, las tasas de respuesta al tratamiento fueron bajas y la sustancia resultó ser tóxica. La tasa de mortalidad fue del 4%, debido en particular al síndrome de fuga capilar desencadenado por la IL-2 [4]. En la actualidad, varias modificaciones de la IL-2 deberían evitar estos efectos negativos y aumentar la tasa de respuesta. Por ejemplo, se puede evitar la unión de la cadena α, lo que provoca menos efectos secundarios y una mayor proliferación de células T efectoras, mientras que se producen menos células T reguladoras.
En la actualidad, se está desarrollando un colorido ramillete de candidatos a IL-2 de diversas empresas (Tab. 2 ). La bempegaldesleucina, que se está investigando actualmente en el estudio de fase III PIVOT-09, es la que cuenta con más datos. Está destinado a su uso en el melanoma, el carcinoma de células renales y el cáncer de vejiga. En combinación con nivolumab, la tasa de respuesta en los primeros estudios de un ensayo de fase I fue del 71,4% en la primera línea de terapia, mientras que seguía siendo del 28,6% en la segunda línea [5]. Otros ejemplos de modificaciones químicas de la IL-2 son la nemvaleucina α y la SAR444245, que se están probando en ensayos de fase II para su uso en tumores sólidos.
Quintaesencia
Aunque aún están por ver los datos a más largo plazo sobre el uso de inhibidores de HIF2α, IL-2, conjugados de anticuerpos y fármacos e inhibidores del metabolismo de la glutamina en el carcinoma de células renales de células claras, y todavía quedan algunos obstáculos por superar antes de su uso clínico generalizado, algo está ocurriendo en la línea de investigación. En concreto, el bloqueo de HIF2α se ha mostrado prometedor en ensayos clínicos. Sin embargo, estos éxitos no pueden ocultar el hecho de que aún faltan opciones específicas, especialmente para los subtipos papilar, cromófobo y medular, según , y es necesario identificar dianas adecuadas.
Fuente: Presentación “Nuevos objetivos y nuevas terapias prometedoras para el cáncer renal”, Howard Burries, reunión anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR), 09.-14.04.2021, realización virtual
Literatura:
- Bauer TM: El inhibidor oral de HIF-2 α MK-6482 en pacientes con carcinoma de células renales (CCR) de células claras avanzado: Seguimiento actualizado de un estudio de fase I/II2021; Presentación, American Society of Clinical Oncology (ASCO) Genitourinary Cancers Symposium, 11-13.02.2021.
- Choueiri TK: Estudio de fase 2 del inhibidor oral del factor 2α inducible por hipoxia (HIF-2α) MK-6482 en combinación con cabozantinib en pacientes con carcinoma avanzado de células renales claras (ccRCC); presentación, Simposio sobre cánceres genitourinarios de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), 11-13 feb 2021.
- Meric-Bernstam F, et al.: CB-839, un inhibidor de la glutaminasa, en combinación con cabozantinib en pacientes con cáncer de células renales metastásico (CCRm) de células claras y papilar: Resultados de un estudio de fase I. Revista de Oncología Clínica. 2019; 37(7_suppl): 549.
- Fyfe G, et al: Resultados del tratamiento de 255 pacientes con carcinoma metastásico de células renales que recibieron altas dosis de interleucina-2 recombinante. J Clin Oncol. 1995; 13(3): 688-696.
- Diab A, et al: Bempegaldesleukin (NKTR-214) plus Nivolumab in Patients with Advanced Solid Tumours: Phase I Dose-Escalation Study of Safety, Efficacy, and Immune Activation (PIVOT-02). Cancer Discov. 2020; 10(8): 1158-1173.
- Choueiri T: Actualización sobre el cáncer renal avanzado – “Una mirada al futuro”. Presentación, 21ª REUNIÓN ANUAL DE LA SOCIEDAD DE ONCOLOGÍA UROLÓGICA (SUO); Washington, DC, diciembre de 2020.
- www.clinicaltrials.gov (última consulta: 16.04.2021)
- Mullard A: Devolver a la IL-2 su gloria en la inmunoterapia del cáncer. Nat Rev Drug Discov. 2021; 20(3): 163-165.
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(3): 18-21 (publicado el 17.6.21, antes de impresión).
