Los pacientes intolerantes a las estatinas son un grupo de pacientes difíciles de tratar en el control de los lípidos. Ahora, con el estudio CLEAR Outcomes, se ha demostrado que el ácido bempedoico les ofrece una opción terapéutica con un efecto favorable sobre la incidencia de episodios cardiovasculares.
La aterosclerosis vascular comienza en la edad adulta temprana y progresa durante décadas. La enfermedad está asociada a una importante morbilidad y mortalidad debidas a enfermedades coronarias, cerebrovasculares y vasculares periféricas. La base de la prevención y el tratamiento modernos de la aterosclerosis es la reducción de los niveles séricos de colesterol con inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima (HMG-CoA) reductasa (estatinas). Las estatinas disminuyen los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), ralentizan la progresión de la aterosclerosis y reducen la morbilidad y la mortalidad asociadas a acontecimientos coronarios, cerebrovasculares y vasculares periféricos. Se recomienda el tratamiento con estatinas de alta intensidad para todos los pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica establecida y para los pacientes con alto riesgo de enfermedad vascular aterosclerótica. Desgraciadamente, un porcentaje significativo (alrededor del 10%) de los pacientes que se beneficiarían de las estatinas no pueden o no quieren tomarlas, principalmente debido a síntomas relacionados con los músculos [1].
Ácido bempedoico – ¿¡Nueva esperanza para los enfermos de colesterol!?
El ácido bempedoico es un profármaco: debe ser convertido por la acil-CoA sintetasa 1 de cadena muy larga (ASCVL1) en un tioéster de CoA, que es el metabolito activo. El tioéster de CoA inhibe la adenosín trifosfato citrato liasa, que se encuentra aguas arriba de la HMG-CoA reductasa en la vía de la biosíntesis del colesterol (Fig. 1) [2]. A través de un mecanismo diferente al de las estatinas, el ácido bempedoico inhibe la vía del mevalonato, lo que provoca el agotamiento del colesterol celular y la posterior regulación al alza de los receptores LDL hepáticos, reduciendo así los niveles circulantes de colesterol LDL. La terapia con ácido bempedoico tiene ventajas teóricas sobre el uso de estatinas. Dado que el ácido bempedoico es un profármaco, sólo debería ser activo en los tejidos que expresan ASCVL1. El hígado contiene abundante ASCVL1 y facilita así la disminución de los niveles de colesterol por el ácido bempedoico; el tejido muscular, en cambio, no expresa ASCVL1. Así, el ácido bempedoico puede ofrecer una ventaja sobre las estatinas en la prevención de los síntomas miopáticos o la hiperglucemia, ya que no se espera que el ácido bempedoico inhiba la síntesis de colesterol o isoprenoides en el músculo [2].
En varios estudios, el ácido bempedoico redujo los niveles de colesterol LDL entre un 17 y un 28%, un resultado que llevó a la aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos y la Agencia Europea del Medicamento para esta indicación en 2020. Sin embargo, hasta el momento se carece de datos procedentes de ensayos controlados aleatorios sobre los efectos del ácido bempedoico en los eventos cardiovasculares. El estudio CLEAR Outcome llena ahora este vacío al investigar los efectos del ácido bempedoico sobre los acontecimientos cardiovasculares adversos en una población mixta de pacientes para los que la prevención primaria o secundaria está clínicamente indicada, pero que no podían o no querían tomar las dosis de estatinas recomendadas en las directrices [3].
El ácido bempedoico y la prevención de las enfermedades cardiovasculares
Se aleatorizó a un total de 13.970 pacientes; 6.992 fueron asignados al grupo de ácido bempedoico y 6.978 al de placebo. Las características basales de los pacientes de los dos grupos de estudio fueron similares. La edad media (± DE) era de 65,5 ± 9,0 años, 6740 pacientes (48,2%) eran mujeres, 6373 (45,6%) tenían diabetes, 9764 (69,9%) habían recibido tratamiento cardiovascular previo, 3174 (22,7%) tomaban una estatina y 1612 (11,5%) recibían ezetimiba. El nivel medio de colesterol LDL era de 139,0 mg por decilitro (3,59 mmol por litro), el nivel medio de colesterol de lipoproteínas de alta densidad era de 49,5 mg por decilitro (1,28 mmol por litro), el nivel medio de triglicéridos era de 159,0 mg por decilitro (1,80 mmol por litro) y el nivel medio de proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR) era de 2,3 mg por litro. Los pacientes fueron seguidos durante una mediana de 40,6 meses. La duración de la exposición al ácido bempedoico y al placebo fue similar, y los pacientes recibieron el fármaco asignado durante el 82,7% y el 81,0% del tiempo potencial de seguimiento, respectivamente. Se dispuso de una evaluación completa del criterio de valoración primario en 13.313 pacientes (95,3%) y del estado vital en 13.886 (99,4%).
El criterio de valoración primario fue un compuesto de cuatro componentes de acontecimientos cardiovasculares adversos graves, definidos como muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal o revascularización coronaria, determinados por un análisis del tiempo transcurrido hasta el primer acontecimiento. Los principales criterios secundarios de valoración, que también se evaluaron en un análisis del tiempo transcurrido hasta el primer acontecimiento y se probaron en orden jerárquico, incluían un triple compuesto de muerte por causas cardiovasculares, ictus no mortal o infarto de miocardio no mortal, infarto de miocardio mortal o no mortal, revascularización coronaria, ictus mortal o no mortal, muerte por causas cardiovasculares y muerte por cualquier causa.
Efecto sobre el colesterol LDL y la PCR de alta sensibilidad
En la figura 2 se muestran los efectos de los programas de estudio sobre el colesterol LDL y la PCR de alta sensibilidad a lo largo del tiempo. El nivel medio de colesterol LDL después de 6 meses de tratamiento con ácido bempedoico fue de 107,0 mg por decilitro (2,77 mmol por litro) en comparación con 136,0 mg por decilitro (3,52 mmol por litro) con placebo, una diferencia de 29,2 mg por decilitro (0,76 mmol por litro); la diferencia observada en la reducción porcentual fue de 21,1 puntos porcentuales (intervalo de confianza del 95%: 0,5 mmol por litro). [CI], 20,3-21,9) a favor del ácido bempedoico. Después de seis meses, la reducción del colesterol LDL, ajustada en función de los datos que faltaban mediante un modelo de mezcla de muestras, fue de 20,3 puntos porcentuales. La diferencia promediada en el tiempo en la reducción del colesterol LDL entre los grupos de ácido bempedoico y placebo, durante la duración del estudio, fue de 22,0 mg por decilitro (0,57 mmol por litro); la diferencia en las reducciones porcentuales fue de 15,9 puntos porcentuales a favor del ácido bempedoico. De los pacientes del grupo placebo, el 15,6% recibió terapia hipolipemiante adicional, en comparación con el 9,4% de los pacientes del grupo de ácido bempedoico. A los seis meses, la diferencia en el cambio porcentual de la media de la PCR de alta sensibilidad fue de -21,6 puntos porcentuales (IC del 95%, -23,7 a -19,6) a favor del ácido bempedoico.
Incidencia acumulada de eventos cardiovasculares
Se produjo un acontecimiento final primario (muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal o revascularización coronaria) en 819 pacientes (11,7%) del grupo de ácido bempedoico y en 927 pacientes (13,3%) del grupo placebo (cociente de riesgos, 0,87; IC 95%, 0,79-0,96; p=0,004). El riesgo de acontecimientos relacionados con los tres primeros criterios de valoración secundarios clave fue significativamente menor en el grupo de ácido bempedoico que en el de placebo. La muerte por causas cardiovasculares, ictus no mortal o infarto de miocardio no mortal (el primer criterio de valoración secundario clave) se produjo en 575 pacientes (8,2%) del grupo de ácido bempedoico y en 663 pacientes (9,5%) del grupo placebo (cociente de riesgos, 0,85; IC 95%, 0,76-0,96; p=0,006). Se produjeron infartos de miocardio mortales o no mortales (el segundo criterio de valoración secundario principal) en 261 pacientes (3,7%) del grupo de ácido bempedoico y en 334 pacientes (4,8%) del grupo de placebo (cociente de riesgos instantáneos, 0,77; IC 95%, 0,66-0,91; p=0,002). La revascularización coronaria (tercer criterio de valoración secundario principal) se produjo en 435 pacientes (6,2%) del grupo de ácido bempedoico y en 529 pacientes (7,6%) del grupo placebo (cociente de riesgos, 0,81; IC 95%, 0,72-0,92; p=0,001). Los resultados de los otros criterios de valoración secundarios importantes (ictus mortal o no mortal, muerte por causas cardiovasculares y muerte por cualquier causa) no difirieron significativamente entre el grupo de ácido bempedoico y el de placebo.
Acontecimientos adversos y hallazgos de laboratorio relevantes para la seguridad
La frecuencia global de acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos que condujeron a la interrupción del programa de estudio no difirió significativamente entre el grupo de ácido bempedoico y el grupo de placebo. La frecuencia de los acontecimientos adversos predefinidos de especial interés comunicados por los investigadores fue similar en los dos grupos de estudio, con la excepción de los aumentos de los niveles de enzimas hepáticas (4,5% en el grupo del ácido bempedoico frente al 3,0% en el grupo del placebo) y los acontecimientos renales (11,5% en el grupo del ácido y bempedoico frente al 8,6% en el grupo del placebo). Se registraron mialgias en el 5,6% de los pacientes del grupo del ácido bempedoico y en el 6,8% de los pacientes del grupo del placebo. Los investigadores identificaron rabdomiólisis en ocho pacientes (0,06%), dos de los cuales (uno en cada grupo de estudio) cumplían los criterios diagnósticos de rabdomiólisis. Los aumentos en los niveles de aminotransferasa hepática de más de tres veces el límite superior del rango normal se produjeron con más frecuencia en el grupo de ácido bempedoico que en el grupo placebo, y los cambios medios desde el inicio en los niveles de creatinina y ácido úrico fueron mayores en el grupo de ácido bempedoico. La incidencia de hiperuricemia fue mayor en el grupo de ácido bempedoico que en el de placebo (10,9% frente a 5,6%), al igual que la incidencia de gota (3,1% frente a 2,1%) y colelitiasis (2,2% frente a 1,2%).
Los beneficios del ácido bempedoico son ahora más claros
Los convincentes resultados del estudio CLEAR Outcomes aumentarán y deberían aumentar el uso del ácido bempedoico en pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica establecida y en pacientes con alto riesgo de enfermedad vascular que no pueden o no quieren tomar estatinas. Sin embargo, es prematuro considerar el ácido bempedoico como una alternativa a las estatinas. Dada la abrumadora evidencia de los beneficios vasculares de las estatinas, los médicos deben seguir esforzándose por prescribirlas a la dosis máxima tolerada a los pacientes adecuados, incluidos aquellos que han dejado de tomar estatinas por sospecha de efectos secundarios. Aunque el ácido bempedoico también reduce los niveles de colesterol LDL en pacientes que toman estatinas, se desconoce el beneficio clínico del ácido bempedoico como complemento del tratamiento estándar con estatinas [1].
Dos observaciones del estudio CLEAR Outcomes requieren una mayor investigación. Dada la patobiología de la aterosclerosis, la evidencia de un mayor efecto del ácido bempedoico en la cohorte de prevención primaria que en la de prevención secundaria se debe probablemente al azar. Sin embargo, es plausible que los pacientes se beneficien más de la administración precoz de ácido bempedoico durante el curso de la enfermedad aterosclerótica o que las terapias concomitantes reduzcan el beneficio del ácido bempedoico en la cohorte de prevención secundaria. Como señalan los investigadores, este resultado podría deberse a una terapia concomitante eficaz, a periodos de tratamiento y observación demasiado cortos o a la ausencia real de un efecto del ácido bempedoico sobre la mortalidad. Muchos estudios individuales sobre las estatinas tampoco han mostrado ningún efecto del fármaco sobre la mortalidad; sólo a través del metaanálisis de varios ensayos clínicos quedó claro el efecto de las estatinas sobre la mortalidad [1].
El ácido bempedoico se ha añadido ahora a la lista de alternativas a las estatinas basadas en pruebas para la prevención primaria y secundaria en pacientes con alto riesgo cardiovascular. Los beneficios del ácido bempedoico están ahora más claros y ahora es responsabilidad de los médicos traducir esta información en una mejor prevención primaria y secundaria para un mayor número de pacientes de riesgo que se beneficiarán de un menor número de eventos cardiovasculares como resultado [1].
Literatura:
- Alexander JH: Beneficios del ácido bempedoico – Clearer Now. N Engl J Med 2023; doi: 10.1056/NEJMe2301490.
- Keaney JF, Jr: El ácido bempedoico y la prevención de las enfermedades cardiovasculares. N Engl J Med 2023; doi: 10.1056/NEJMe2300793.
- Nissen SE, et al: Ácido bempedoico y resultados cardiovasculares en pacientes intolerantes a las estatinas. N Engl J Med 2023; doi: 10.1056/NEJMoa2215024.
CARDIOVASC 2023; 22(2): 22-24
