Uno de los estudios comentados en el Congreso de la ASH se refería a un régimen consistente en MLN9708 oral administrado dos veces por semana más lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado. Concluye que el inhibidor oral experimental del proteasoma MLN9708, que es el primero de su clase en entrar en fase III, presenta muy buenas tasas de respuesta en esta combinación.
(ag) Según el Dr. Paul G. Richardson, de Boston, el estudio [1] muestra que el régimen de MLN9708 más lenalidomida y dexametasona generó altas tasas de respuesta. “Es la primera vez que se estudia una combinación completamente oral en esta constelación. Los datos demuestran su actividad y viabilidad”.
El MLN9708 es un inhibidor oral experimental del proteasoma que se está investigando actualmente para el tratamiento del mieloma múltiple (MM) y la amiloidosis AL. Al ser el primero de este tipo, pasa a la fase III de investigación. Los resultados preliminares de los estudios presentados en ASCO 2012/2013 que probaron esquemas de tratamiento semanales y bisemanales en pacientes con MM refractario/recidivante demostraron la actividad de un único agente. Un estudio del Congreso ASH de 2012 también mostró ya un efecto en combinación con lenalidomida más dexametasona en MM recién diagnosticado.
Fase 1: 3,0 mg como dosis fija
El objetivo primario del estudio de fase I era investigar la seguridad, la tolerabilidad y la dosis máxima tolerada (DMT) de la combinación. También se trataba de averiguar la dosis óptima para la segunda fase.
Los pacientes recibieron MLN9708 a dosis de 3,0 ó 3,7 mg dos veces por semana. El régimen combinado completo se dividió en 16 ciclos de 21 días cada uno en ambas fases. A esto le siguió una terapia de mantenimiento con MLN9708 hasta la progresión de la enfermedad o toxicidades graves.
Resultados: 14 pacientes recibieron MLN9708, la mitad de ellos en la dosis de 3,0 y el otro en la de 3,7 mg. Aunque no se observaron toxicidades limitantes de la dosis (en forma de efectos secundarios graves) durante el primer ciclo en ninguno de los dos grupos, se eligió la dosis más baja debido a su mejor tolerabilidad y a la aparición menos frecuente de erupciones cutáneas. Así, en la segunda fase se utilizaron 3,0 mg de MLN9708.
Fase 2: Buenas tasas de respuesta, pero más efectos secundarios
El objetivo principal del estudio de fase II era investigar las tasas de respuesta y obtener más información sobre la seguridad y la tolerabilidad.
Resultados: 50 pacientes tomaron MLN9708 a una dosis de 3,0 mg. En el momento de la recogida de datos (julio de 2013), la mediana del tiempo de seguimiento era de 6,9 meses y se había administrado una mediana de ocho ciclos.
La tasa de respuesta global fue del 93%, de la cual el 67% tuvo una respuesta parcial muy buena (RMPB) y el 24% una respuesta completa.
La mediana de la duración de la respuesta fue de 5,9 meses.
Los efectos secundarios más frecuentes fueron erupción cutánea (61%), fatiga y edema periférico (50%), diarrea (41%) y neuropatía periférica (36%).
El 22% de los pacientes interrumpió la terapia en favor del trasplante autólogo de células madre, el 14% lo hizo debido a los efectos secundarios, el 5% a la progresión de la enfermedad y el 19% por otros motivos.
El 56% de los pacientes experimentaron efectos adversos de grado 3 asociados a la combinación, pero no se observaron efectos adversos de grado 4 inducidos por el fármaco.
En el 58% de los casos hubo que reducir la dosis de al menos uno de los tres fármacos.
Los investigadores no atribuyeron ninguna muerte cardiorrespiratoria durante el estudio ni al MLN9708 ni a la dexametasona, pero sospecharon una relación con la lenalidomida.
“Así pues, aunque la administración dos veces por semana de MLN9708 oral más lenalidomida y dexametasona muestra una buena actividad en pacientes con MM recién diagnosticado, las tasas de erupción cutánea, neuropatía periférica y reducciones de dosis aumentaron en comparación con los otros estudios con administración una vez por semana. Además, dado que las tasas de respuesta son aproximadamente las mismas que en estos estudios, la dosificación una vez a la semana tiene sentido para los próximos ensayos de fase 3”, concluyó Richardson su presentación.
Fuente: 55ª Reunión Anual de la ASH, 7-10 de diciembre de 2013, Nueva Orleans
Literatura:
- Richardson PG, et al: MLN9708 (citrato de ixazomib) oral dos veces por semana, un inhibidor del proteasoma en fase de investigación, en combinación con lenalidomida (Len) y dexametasona (Dex) en pacientes (Pts) con mieloma múltiple (MM) recién diagnosticado: resultados finales de la fase 1 y datos de la fase 2. Resumen nº 535 de la ASH.
InFo Oncología y Hematología 2014; 2(2): 29-30
