Para 1-3 metástasis cerebrales, la radioterapia estereotáctica es muy eficaz, ya sea como tratamiento único para lesiones más pequeñas o como radioterapia estereotáctica fraccionada. En el caso de la radioterapia de tratamiento único, la dosis de radiación debe reducirse o sustituirse por radioterapia estereotáctica fraccionada, en función del tamaño de las metástasis. En comparación con la radioterapia estereotáctica o la cirugía sola, la radiación adicional a todo el cerebro mejora significativamente el control local de las metástasis cerebrales y previene la aparición de otras nuevas. Sin embargo, hasta ahora no se ha demostrado ningún efecto sobre la supervivencia. Por lo tanto, el procedimiento en estas situaciones debe discutirse detalladamente con el paciente y adaptarse a sus necesidades. Hoy en día, la radioterapia paliativa de todo el cerebro se realiza predominantemente en pacientes con más de tres metástasis cerebrales. Tiene un buen efecto paliativo, pero debe esperarse una reducción de la neurocognición a largo plazo. Al preservar el sistema hipocampal, puede ser posible prevenir el deterioro de la función neurocognitiva.
Aproximadamente el 20-30% de todos los pacientes con tumores desarrollan metástasis cerebrales en el curso de su enfermedad tumoral. En los hombres, el tumor primario más frecuente es el carcinoma de pulmón, seguido del carcinoma de células renales y el melanoma [1]. En las mujeres, el tumor primario más frecuente es el carcinoma de mama, seguido del carcinoma de pulmón y el melanoma. Las metástasis cerebrales pueden aparecer en una fase temprana de la historia clínica de un paciente con tumor y, por tanto, ser también la causa de los primeros síntomas de la enfermedad tumoral. Sin embargo, las metástasis cerebrales suelen producirse en la enfermedad tumoral avanzada.
Debido a las molestias, especialmente los síntomas de presión intracraneal con náuseas, vómitos y la consecuente reducción del estado general, la calidad de vida de los pacientes se ve limitada. Sin terapia, los pacientes suelen morir en un plazo de uno a tres meses. El tratamiento suele ser difícil porque muchos pacientes ya han recibido toda una serie de terapias en este punto, por ejemplo quimioterapias, radioterapias y operaciones, por lo que las reservas terapéuticas globales de los pacientes son limitadas. Por el contrario, en algunos pacientes con metástasis cerebrales singulares, aún puede lograrse la supervivencia a largo plazo con una terapia adecuada, por lo que el tratamiento debe diseñarse de forma óptima.
La radioterapia es una parte esencial del tratamiento de las metástasis cerebrales. Este resumen muestra las opciones que ofrece la radioterapia para las metástasis cerebrales.
Irradiación de todo el cerebro
La irradiación de todo el cerebro abarca el cerebro, el cerebelo y todos los espacios del líquido cefalorraquídeo y las meninges en los campos de irradiación (Fig. 1) . La irradiación de todo el cerebro puede mejorar los síntomas neurológicos y también cabe esperar que mejore el pronóstico de los pacientes.
La irradiación de todo el cerebro como radiación profiláctica (para prevenir nuevas metástasis cerebrales) se ha establecido en el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). Tanto en los estadios de enfermedad limitada como en los de enfermedad extensa, se ha demostrado que la irradiación profiláctica de todo el cerebro tras la quimioterapia o la radioquimioterapia puede reducir la tasa de metástasis cerebrales del 40% a menos del 20% [2]. Esto condujo a una mejora del pronóstico de los pacientes con CPCP en ambos estadios. Por lo tanto, este tratamiento se considera estándar en el CPCP. En otras entidades tumorales, como el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), la irradiación profiláctica de todo el cerebro no logró establecerse, ya que consiguió reducir las metástasis cerebrales pero no mejorar la supervivencia.
La irradiación cerebral total ha sido cada vez más criticada en los últimos años debido al aumento de la aparición de efectos neurocognitivos como la reducción de la función cognitiva, la fatiga, la pérdida de apetito y la reducción del estado general tras la irradiación cerebral total [3,4]. Varios estudios también demostraron que la irradiación de todo el cerebro no tiene ningún efecto sobre el pronóstico de supervivencia de los pacientes con hasta tres metástasis cerebrales en comparación con la irradiación estereotáctica sola. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la tasa de nuevas metástasis cerebrales se redujo significativamente con la irradiación de todo el cerebro. Esto se aplica tanto al área de las regiones irradiadas estereotácticamente como al área de las nuevas metástasis cerebrales (Tab. 1-3).
Protección del hipocampo
En los últimos años se ha investigado una posibilidad de reducir los efectos secundarios cognitivos de la irradiación de todo el cerebro en términos de reducción de la dosis en la región del hipocampo mediante irradiación de intensidad modulada [5]. Se sabe que cuando se pierde el hipocampo puede producirse una grave pérdida anterógrada de la función de la memoria, la orientación espacial y la capacidad emocional [6]. El hipocampo es muy sensible a la irradiación, ya que la dosis que puede provocar estos efectos secundarios es de sólo 10-20 Gy [7]. Dado que sólo muy pocas metástasis cerebrales se manifiestan en la región del hipocampo (0,3-2,3%) [5,8–10], se están realizando ahora los primeros ensayos aleatorios que comparan la irradiación de todo el cerebro con y sin preservación del hipocampo. Gondi et al. informó en un estudio de fase II de un solo brazo (RTOG 0933) que 113 pacientes tratados con una dosis de 10× 3 Gy, las funciones neurocognitivas (medidas mediante la prueba de aprendizaje verbal de Hopkins y la prueba de recuerdo diferido revisada) se deterioraron significativamente menos cuando se preservó el hipocampo (en comparación con los controles históricos). (Fig. 2).
Irradiación estereotáctica
La irradiación estereotáctica consiste en irradiar un volumen tumoral relativamente pequeño, que puede delimitarse bien del tejido sano vecino, con una dosis de irradiación más elevada (4-22 Gy). La radiocirugía, en la que se aplica una única irradiación estereotáctica con una dosis elevada (13-22 Gy), se distingue de la irradiación estereotáctica fraccionada, en la que se aplican múltiples irradiaciones estereotácticas con una dosis reducida, por ejemplo de 4× 10 Gy a 12× 4 Gy.
En los primeros años, los pacientes se colocaban con precisión mediante un sistema de fijación sangrante. Hoy en día nos hemos alejado de eso. Hoy en día, los pacientes reciben de serie una mascarilla de plástico, bloques de mordida, etc. para su colocación. Para la estereotaxia, en los primeros años se utilizaba principalmente el sistema “Gammaknife”; en la actualidad, también se dispone de aceleradores lineales específicos, como el sistema acelerador Novalis, o un dispositivo Cyberknife. La estereotaxia también puede realizarse con la mayoría de los aceleradores disponibles en el mercado.
Ventajas y desventajas de la radiocirugía
Las ventajas de la radiocirugía son, en particular, el procedimiento de mínimamente invasivo a no invasivo. Gracias al volumen objetivo definido con precisión milimétrica y a la pronunciada caída del borde de la dosis, se consigue la máxima protección del tejido sano circundante (Fig. 3). Otra ventaja de la irradiación estereotáctica es que puede realizarse varias veces, sobre todo si los pacientes desarrollan metástasis cerebrales en nuevas localizaciones [12]. Sin embargo, una desventaja con respecto a la cirugía es que no se puede realizar una confirmación histológica del diagnóstico.
La irradiación estereotáctica en el sentido de radiocirugía se realizó inicialmente en presencia de una metástasis de hasta un tamaño de 1-2 cm de diámetro. Así, tras la aplicación de 20-22 Gy, se pudieron alcanzar tasas de control local del 70-90%. En la actualidad, también se tratan regularmente hasta tres metástasis cerebrales, ya sea con radiación estereotáctica única para diámetros <2 cm o con radioterapia estereotáctica fraccionada para diámetros mayores. La radioterapia estereotáctica sola para 5-10 metástasis cerebrales también puede ser bastante eficaz [13].
Los efectos secundarios de la radiocirugía son edema agudo sintomático (7-10%), náuseas, vómitos y, muy raramente, convulsiones. A largo plazo, la radioterapia puede provocar ocasionalmente hemorragias intralesionales. La radionecrosis es mucho más frecuente y a menudo es muy difícil distinguirla de la progresión tumoral. Kohutec et al. hallaron radionecrosis en hasta el 25% de los pacientes, de los cuales el 17% se volvieron clínicamente sintomáticos, es decir, sufrieron un edema cerebral creciente. El tamaño del tumor es el principal responsable de la radionecrosis. En el caso de las metástasis tumorales de menos de 0,5 cm, se produjo radionecrosis en menos del 10% de los casos, y en el caso de tumores de más de 1,5 cm hasta en el 60%. Además, está la dosis aplicada. Una dosis de 20-22 Gy se considera hoy en día bien tolerada. Sin embargo, en el caso de metástasis cerebrales de mayor tamaño, la dosis debe reducirse y, por tanto, el control local también puede deteriorarse. El Grupo de Oncología Radioterápica (RTOG) recomienda una dosis de 20-22 Gy para metástasis cerebrales de hasta 2 cm, una dosis de 18 Gy para tumores de 2-3 cm y 15 Gy para tumores mayores de 3 cm.
Debido a la dosis limitada en los tumores de mayor tamaño, cada vez más grupos de investigación optan por la irradiación estereotáctica fraccionada en lugar de la irradiación de tratamiento único para estos tumores. Las dosis de irradiación aplicadas son 10× 4 Gy, 7× 5 Gy, 6× 6 Gy, etc. Un análisis retrospectivo demostró que la irradiación estereotáctica fraccionada puede reducir significativamente la tasa de necrosis (del 17% al 5%; p <0,05) en comparación con la irradiación de dosis única, manteniendo al mismo tiempo el control local (69% frente a 71%) [15]. También se dispone de resultados similares de otros grupos de radiación [16].
¿Irradiación única sola o cerebro entero más irradiación única?
La aplicación adicional de radiación estereotáctica (15-24 Gy) a la radiación a todo el cerebro (2,5-37,5 Gy) mejora el pronóstico de los pacientes con metástasis cerebrales singulares y metástasis cerebrales más pequeñas: La mediana del tiempo de supervivencia aumentó en un estudio de 4,9 a 6,5 meses (p=0,039) [17]. Además, la radiación estereotáctica aplicada a estos pacientes mejoró notablemente su estado general y el consumo de esteroides se redujo significativamente.
En la actualidad, toda una serie de estudios aleatorizados han investigado si los resultados terapéuticos de la irradiación estereotáctica o de la resección microquirúrgica pueden mejorarse con una irradiación adicional de todo el cerebro (Tab. 1-3) [18–21]. Todos los estudios han demostrado que la radioterapia adicional de todo el cerebro puede mejorar el control local de las metástasis cerebrales preexistentes, del 67-90% al 84-100%. Además, la radiación de todo el cerebro redujo significativamente la incidencia de nuevas metástasis cerebrales: Tras la irradiación estereotáctica sola, se produjeron nuevas metástasis cerebrales en el 32-63%, tras la irradiación adicional de todo el cerebro sólo en el 10-50%. Sin embargo, ninguno de los estudios demostró que el pronóstico de los pacientes mejorara. El pronóstico de los pacientes fue casi idéntico en los estudios, en Chang et al. el pronóstico se redujo incluso con la radiación adicional a todo el cerebro.
Recientemente, se presentaron los resultados del ensayo de fase III NCCTG N0574 (Alliance) en el Congreso de la ASCO de 2015 [22]. El trabajo, que aún no se ha publicado como manuscrito completo, también muestra una mejora en el control intracraneal con la adición de radiación a todo el cerebro, pero ninguna mejora en la supervivencia global, en línea con los cuatro trabajos mencionados anteriormente.
En un análisis reciente de Japón, Aoyama et al. por otro lado, muestran que en determinados colectivos de pacientes con un buen pronóstico (puntuación DS-GPA 2,5-4,0), la irradiación adicional de todo el cerebro puede mejorar la supervivencia global (tasa de supervivencia a 2 años sin irradiación de todo el cerebro 20%, con irradiación de todo el cerebro 50%, p=0,04) [23].
Debido a la tasa de efectos secundarios en el área cognitiva, muchos grupos de trabajo han pasado a no realizar ya la irradiación de todo el cerebro para 1-3 metástasis cerebrales, sino sólo la irradiación estereotáctica de las metástasis cerebrales individuales. En cambio, nosotros preferimos un enfoque por etapas en función de la histología y el número de metástasis:
- En los pacientes con metástasis cerebrales singulares, la radiación estereotáctica se realiza mayoritariamente, excepto en el CPCP.
- En el caso de 2-3 metástasis cerebrales, la radiación estereotáctica sola también se realiza para el melanoma maligno, el carcinoma de colon y el carcinoma de células renales. En el caso de los pacientes con CPNM o carcinoma de mama, se les proporciona información detallada para que puedan decidir si desean radioterapia estereotáctica sola o radioterapia estereotáctica más radioterapia de todo el cerebro.
Irradiación postoperatoria
Estudios más antiguos han demostrado que la radiación postoperatoria de todo el cerebro puede mejorar el pronóstico de los pacientes tras la extirpación quirúrgica de una metástasis cerebral [24–26]. En particular, el control intracraneal de las metástasis cerebrales mejoró significativamente en estos pacientes. Este efecto también se demostró en el estudio EORTC 22952-26001 [27]. Tras la cirugía sola, las metástasis cerebrales recidivaron en el 60% de los pacientes; con radiación adicional a todo el cerebro, esta tasa pudo reducirse a la mitad, al 30%. Sin embargo, el pronóstico de los pacientes del ensayo de la EORTC no mejoró. Por lo tanto, la irradiación postoperatoria de todo el cerebro se ha cuestionado cada vez más.
Como alternativa, cada vez se prefiere más la radioterapia local de la cavidad de resección. Con ello también se pueden lograr muy buenas tasas de control local de hasta el 90% [28]. Por lo tanto, en el caso de metástasis singulares, solemos realizar radioterapia estereotáctica local; en el caso de focos múltiples, se informa a los pacientes sobre los riesgos y las posibilidades de la radioterapia de todo el cerebro y se les incluye en el proceso de toma de decisiones.
Recurrencias de metástasis cerebrales
La radioterapia estereotáctica también puede ser eficaz para las metástasis cerebrales que recidivan tras la radioterapia de todo el cerebro. En el caso de las metástasis cerebrales que recidivan tras la irradiación de todo el cerebro, un estudio demostró que la irradiación estereotáctica en un solo tiempo con 20-22 Gy puede lograr un control local de otro 50-60% [29]. Sin embargo, los pacientes deben ser informados sobre la mayor tasa de efectos secundarios.
No está claro si la irradiación de todo el cerebro sigue siendo eficaz tras múltiples irradiaciones estereotácticas. Se dispone de pocos datos fiables al respecto. En estas situaciones, aplicamos otros 12-20× 2 Gy junto con la quimioterapia. Los pacientes también deben ser informados sobre el aumento de los efectos secundarios.
Bibliografía de los autores
InFo ONCOLoGíA & HEMAToLoGíA 2016; 4(4):16-20
