La opción de la tomografía computarizada PET secuencial abre nuevas posibilidades en el tratamiento del linfoma de Hodgkin. La terapia estándar actual para pacientes de bajo riesgo consiste en dos ciclos de ABVD y 20 Gy de radiación. También se está probando la terapia primaria sin radioterapia guiada por PET. Los regímenes terapéuticos guiados por PET también se están estableciendo cada vez más en pacientes con enfermedad de riesgo intermedio o avanzada. La esperanza de mejorar las tasas de supervivencia también reside en nuevas sustancias como el brentuximab vedotin o el nivolumab.
Debido a la singularidad de su biología y aparición, el linfoma de Hodgkin sigue siendo la entidad linfomatosa mejor caracterizada. Según el Grupo de Trabajo sobre la Carga Global del Cáncer, la incidencia ha disminuido entre 1990 y 2013. En el mismo periodo, la incidencia del linfoma no Hodgkin ha aumentado significativamente. Este artículo se centra en las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin.
Reducción de la intensidad de la terapia gracias al PET
Hasta hace poco, la plétora de estudios se centraba en maximizar el índice terapéutico de una terapia de primera línea. La atención se centró en lograr las tasas más altas posibles de ausencia de enfermedad y de supervivencia global. La opción de las exploraciones secuenciales con tomografía computarizada por emisión de positrones (PET) abre nuevas posibilidades. Los resultados de la PET no sólo tienen un valor pronóstico, sino cada vez más un valor predictivo. Con la PET provisional, puede reducirse potencialmente la dosis citostática total y omitirse parcialmente la radioterapia. Lo que es bastante novedoso es que esto se hace en parte a costa de una menor eficacia de la terapia inicial. Si la terapia inicial fracasa, se confía en el efecto de la terapia intensiva de rescate.
¿Cuál es la opinión de los pacientes? Un colega afectado hace 50 años escribió: “Creo que la mayoría de la gente elegirá una mayor certeza de curación sobre la incertidumbre de los efectos futuros. Si viven lo suficiente como para tener secuelas, puede seguir pareciendo la elección correcta” [1]. ¿Corresponde esta afirmación a la realidad actual? No del todo: cada vez más pacientes con tumores de células germinales en estadios tempranos optan ahora por un enfoque de “esperar y observar”. Estos pacientes aceptan un riesgo y, en el peor de los casos, aceptan una quimioterapia más intensiva. El médico y el paciente deben estar absolutamente convencidos de que la supervivencia global es idéntica con ambas estrategias terapéuticas.
El siguiente análisis de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico está dedicado a tres grupos de pacientes: Pacientes de bajo riesgo, pacientes de riesgo intermedio y pacientes con enfermedad avanzada. El tratamiento del linfoma de Hodgkin no clásico, CD20 positivo y con predominio linfocítico sigue el tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico, especialmente en los estadios avanzados. Los 10-20 pacientes que reciben este diagnóstico cada año en Suiza deberían presentarse en conferencias regionales sobre tumores.
Linfoma de Hodgkin de bajo riesgo
Para la estadificación del linfoma de Hodgkin se requiere una PET pero no un examen de la médula ósea según el Sistema Ann Arbor revisado de 2014 [2]. Los estadios bajos deben presentar una sedimentación sanguínea baja, ausencia de volumen (véase la definición en la sección sobre riesgo intermedio), un máximo de dos estaciones ganglionares y ausencia de lesiones extraganglionares (E), según las directrices del Grupo Alemán de Estudio del Hodgkin (GHSG) utilizadas en Suiza. La terapia estándar actual se estableció en el estudio HD10 [3]. Con dos ciclos de ABVD y 20 Gy de radiación, tras un periodo de observación de cinco años, más del 90% de los pacientes están libres de enfermedad y más del 95% sobreviven. Aún se desconoce la toxicidad a largo plazo de este régimen. En estudios pediátricos, los 20 Gy también muestran toxicidad.
Desde hace algún tiempo se viene probando la terapia primaria sin radioterapia con dosis de quimioterapia mayoritariamente aumentadas. El examen PET parece suponer un gran avance en este sentido. El estudio H10 de la EORTC/Lysa y el estudio RAPID de los británicos [4] muestran el mismo panorama. Si un PET es ABVD negativo después de algunos ciclos, puede omitirse la radiación. En el ensayo RAPID, la supervivencia sin progresión a los tres años fue del 95% en el grupo de radioterapia y del 92% en el grupo de sólo quimioterapia. El ensayo H10 se interrumpió prematuramente tras un año de observación debido a una diferencia de SLP del 97,3% frente al 94,7%. En ambos estudios, sin embargo, no hubo absolutamente ninguna diferencia en la supervivencia. En el estudio RAPID, el 25% de los pacientes dieron positivo en la PET. Recibieron radioterapia local y el 88% estaban libres de enfermedad al cabo de cinco años.
¿Debería ofrecerse hoy a los pacientes esta terapia guiada por PET para el linfoma de Hodgkin de bajo riesgo? ¿No es demasiado corto el tiempo de observación? ¿Cuántos ciclos de quimioterapia son necesarios? ¿Cuatro, como sugieren el Grupo de Vancouver o la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN)? ¿Tres como en el estudio RAPID? ¿Dos como en el recién finalizado estudio HD16 (Fig. 1 ) del Grupo Alemán de Estudio del Hodgkin (GHSG)? La HD16 incluyó a más de 1.000 pacientes y no se interrumpió prematuramente. Así pues, el concepto de dos ciclos no puede estar demasiado alejado de la realidad. El hecho es que actualmente en Norteamérica ¡sólo la mitad de los pacientes de Hodgkin de bajo riesgo reciben radioterapia!
¿Qué significa PET-positivo en PET provisional?
La evaluación de una PET provisional debe realizarse según la escala de 5 puntos de la puntuación de Deauville. Las puntuaciones 1 y 2 suelen considerarse remisión completa. En el Hodgkin, según Barrington, esto es independiente de la remisión morfológica [5]. Las puntuaciones Deauville de 4 y 5 se consideran remisión insuficiente. Cada nueva lesión se considera una progresión hasta que se demuestre lo contrario. A menudo es necesario realizar nuevas biopsias. Una puntuación de 3 se trata de forma diferente. Tanto en el estudio RAPID como en el H10, una puntuación de 3 se consideró TEP-positiva; en el estudio RATHL mencionado más adelante, los pacientes con un Deauville 3 se consideraron TEP-negativos.
Linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio
Un riesgo intermedio se define de forma ligeramente diferente. Básicamente, se trata de pacientes con enfermedad locorregionalmente avanzada, pero aún confinada a un lado del diafragma. Un bulto es frecuente y se indica como >10 cm o superior a un tercio del diámetro transtorácico según los criterios revisados de Ann Arbor. Para ello ya no es necesaria una radiografía de tórax convencional. Estos criterios contrastan con la definición de bulto del estudio HD17 del SAKK/GHSG (Fig. 2 ). Un bulto se define aquí como >5 cm en TC, un bulto mediastínico como más de un tercio del diámetro del tórax medido en una radiografía convencional de tórax.
El estudio HD17 se está llevando a cabo con pacientes en estadio intermedio (AA estadio I, II con volumen, alto hundimiento, afectación extraganglionar, tres o más estaciones ganglionares). Se está probando si puede omitirse la radioterapia en caso de PET negativo y si puede reducirse el campo de radiación en los pacientes con PET positivo. El régimen 2+2 (2 ABVD+2 escBEACOPP) según el estudio HD14 del GHSG se utiliza como quimioterapia de base. El uso del régimen escBEACOPP en este entorno es controvertido. Sin embargo, es probable que la fertilidad y los tumores secundarios constituyan un problema menor en comparación con seis ciclos. En el ensayo EORTC H10, a los pacientes en estadio intermedio -un 40% con volumen mediastínico- se les programó una PET tras dos ciclos de ABVD. Los pacientes con TEP negativo recibieron cuatro ciclos adicionales de ABVD, los pacientes con TEP positivo recibieron escBEACOPP dos veces y radiación. El estudio finalizó antes de tiempo debido a criterios predefinidos. Sólo cabe esperar resultados sólidos en 2016/17.
Linfoma de Hodgkin avanzado
Los estadios AA III y IV se consideran generalmente avanzados. El GHSG también incluye aquí los estadios IIB con lesiones grandes en el mediastino o E. La controversia ABVD/escBEACOPP se ha debatido ampliamente en otros lugares. Todos los ensayos aleatorizados han mostrado una supervivencia libre de enfermedad significativamente mejor, y el ensayo HD15 es posiblemente el mejor resultado de tratamiento jamás publicado en linfoma de Hodgkin avanzado [6]. Sin embargo, las pruebas del beneficio para la supervivencia de la escBEACOPP sobre la ABVD sólo se mostraron de forma indirecta en el ensayo HD9 o en un modelo matemático en un análisis Cochrane.
Con la PET secuencial, esta discusión está cada vez más obsoleta. Los resultados iniciales del ensayo HD15 establecieron la radioterapia guiada por PET con un escáner PET al final de la quimioterapia. En general, sólo el 10% de todos los pacientes seguían irradiados. Los resultados del estudio británico RATHL se mostraron en el 13º Congreso ICML de Lugano 2015. Por primera vez se dispone de datos provisionales significativos de PET de un gran ensayo de fase III. Una TEP negativa tras dos ciclos de ABVD permite omitir la bleomicina durante los cuatro ciclos siguientes con una reducción significativa de la toxicidad de la bleomicina. Es discutible si una supervivencia libre de enfermedad del 84% después de tres años con PET negativo es un buen punto de referencia. Incluso con un PET negativo, casi uno de cada seis pacientes tuvo que someterse a una segunda terapia. En el estudio HD15, que no estaba guiado por PET con respecto al BEACOPP, sólo uno de cada diez pacientes había recibido una segunda terapia tras cinco años de observación. Varios grupos de investigación están estudiando la intensificación de la terapia de ABVD a escBEACOPP en pacientes con TEP provisional positiva. Estos datos aún no están maduros.
En el tratamiento del linfoma de Hodgkin avanzado, nos encontramos actualmente en un dilema en Suiza. HD18 está cerrado. El nuevo estudio Hodgkin (HD21) con aplicación de brentuximab vedotin está a la espera hasta 2016. El concepto de Viviani de llevar a cabo en general una terapia basada en ABVD y tratar todos los “fracasos” con una terapia de rescate de dosis altas, si es posible, suena tentador [7]. Esto significaría que al menos el 20% de los pacientes tendrían que recibir quimioterapia a dosis altas en los cinco años siguientes al diagnóstico. En realidad, en estos casos, un tercio de los pacientes se deciden en contra de la quimioterapia a altas dosis y lo cierto es que la quimioterapia a altas dosis sólo es curativa en la mitad de los casos. Hay muchas esperanzas puestas en nuevas sustancias como el brentuximab vedotin, el nivolumab, etc. Aquí todavía se requiere mucha paciencia.
Conclusión
En resumen, todas las pruebas sugieren que alrededor del 80% de los pacientes de Hodgkin experimentarán una toxicidad significativamente menor con una terapia basada principalmente en ABVD y guiada por PET en comparación con los estándares actuales. El 20% restante necesitará terapias más intensivas. Los pacientes y los médicos sólo aceptarán este concepto si se maximiza la supervivencia.
Literatura:
- Bishop G: Terapia dirigida por PET para el linfoma de Hodgkin (correspondencia). New Engl J Med 2015; 373: 392.
- Cheson BD, et al: Recomendaciones para la evaluación inicial, la estadificación y la valoración de la respuesta del linfoma Hodgkin y no Hodgkin: la Clasificación de Lugano. J Clin Oncol 2014; 32: 3059-3067.
- Engert A, et al: Reducción de la intensidad del tratamiento en pacientes con linfoma de Hodgkin en fase inicial. N Engl J Med 2010; 363: 640-652.
- Radford J, et al: Resultados de un ensayo de terapia dirigida por PET para el linfoma de Hodgkin en estadio temprano. N Engl J Med 2015; 372: 1598-1607.
- Barrington SF, et al: Papel de la imagen en la estadificación y evaluación de la respuesta del linfoma: Consenso del grupo de trabajo de imagen de la conferencia internacional sobre linfomas malignos. J Clin Oncol 2014; 32: 3048-3058.
- Engert A, et al: Quimioterapia de intensidad reducida y radioterapia guiada por PET en pacientes con linfoma de Hodgkin en estadio avanzado (ensayo HD15): un ensayo aleatorizado, abierto, de fase 3 de no inferioridad.Lancet 2012; 379: 1791-1799.
- Viviani S, et al: ABVD frente a BEACOPP para el linfoma de Hodgkin cuando se planifican dosis altas de rescate. Engl J Med 2011; 365: 203-212.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2015; 14(5): 18-21
