¿Platélulas para predecir la respuesta a la inmunoterapia?

La inmunoterapia con inhibidores de los puntos de control se ha convertido en una parte indispensable del tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico. No obstante, es necesario mejorar en el ámbito de los marcadores predictivos, y con potencial, como demuestra un estudio del Hospital Universitario de Tubinga publicado recientemente en la revista nature communications .

Uno de cada cinco cánceres de pulmón no microcítico (CPNM) responde a la terapia con inhibidores de puntos de control. El tratamiento con agentes dirigidos contra CTLA4, PD-L1 y PD-1 forma parte ahora del estándar terapéutico. Sin embargo, identificar a los pacientes que se beneficiarán de un tratamiento inmunoterapéutico costoso sigue siendo un reto importante. Hasta ahora, se ha utilizado principalmente la expresión PD-L1 de las células tumorales para predecir la respuesta, lo que también se refleja en las aprobaciones de las distintas sustancias. Por ejemplo, la inmunoterapia de primera línea con atezolizumab en combinación con paclitaxel y carboplatino sólo está aprobada para aquellos tumores que tengan una expresión de PD-L1 ≥1%. Si no se cumple este criterio, debe administrarse nab-paclitaxel en lugar de paclitaxel [1]. El pembrolizumab puede utilizarse incluso como monoterapia de primera línea en el contexto metastásico, ALK- y EGFR-negativo con una puntuación de proporción tumoral (TPS) de ≥50%. Si el TPS es inferior al 50%, también se recurre a la quimioterapia [1].

Desgraciadamente, la determinación inmunohistoquímica de la expresión de PD-L1 en biopsias tumorales -la norma anterior- es propensa a errores y no se correlaciona de forma fiable con la respuesta al tratamiento, entre otras cosas debido a la heterogeneidad intratumoral, que no puede cartografiarse satisfactoriamente con una biopsia. Otros marcadores como la carga mutacional tumoral (TMB), la inestabilidad de microsatélites (MSI) y la infiltración con células T CD8+ aún no han podido imponerse a pesar de su superioridad en algunos estudios.

PD-L1 en plaquetas como enfoque prometedor

Una alternativa a la determinación inmunohistoquímica de PD-L1, que parece reflejar mejor la expresión colectiva de PD-L1 del tumor y podría tener un mayor valor predictivo, al menos según los datos preclínicos, es el contenido de PD-L1 en las plaquetas. Así, en un estudio publicado en diciembre de 2021, investigadores de Tubinga concluyeron que las proteínas PD-L1 se transfieren a las primeras a través del contacto de las plaquetas con las células tumorales, un proceso que depende de la fibronectina 1, la integrina α5β1 y la GPIbα. El resultado: las plaquetas de los pacientes con CPNM, al igual que las células tumorales, expresan PD-L1 funcional, que, al igual que la de la superficie tumoral, es capaz de suprimir la actividad de las células T y, por tanto, también podría desempeñar un papel en la evasión inmunitaria del tumor y la progresión de la enfermedad.

A partir de este hallazgo, los autores desarrollaron un algoritmo para calcular la denominada carga ajustada de PD-L1 independiente de la activación de las plaquetas (pPD-L1Adj^.). Los pacientes con una pPD-L1Adj^. baja vivieron una mediana de 43 meses, frente a sólo 14 meses en el grupo de pPD-L1Adj. más alta. La pPD-L1Adj^. fue especialmente elevada en el estadio avanzado del tumor, la afectación de los ganglios linfáticos, las metástasis y los fumadores empedernidos, entre otros. Se pudo detectar una reducción significativa de pPD-L1Adj^. durante el curso de la terapia si se producía una respuesta a la misma. El efecto contrario -es decir, un aumento de la pPD-L1Adj^. – se observó en aquellos pacientes en los que la enfermedad progresó durante el tratamiento. El poder predictivo de la pPD-L1Adj^. preterapéutica respecto a la respuesta a la inmunoterapia fue superior a la cuantificación histológica estándar de la expresión de PD-L1. Esto podría deberse en particular al hecho de que la heterogeneidad intratumoral puede cartografiarse con mayor fiabilidad analizando las plaquetas que evaluando partes tumorales individuales a partir de biopsias. Otra ventaja del posible nuevo método es la determinación de la expresión de PD-L1 mediante una muestra de sangre -es decir, sin biopsia- y, por tanto, menos invasiva. Repetir el análisis en función de la dinámica de la enfermedad también sería más fácil con el nuevo método.

Aún está por ver si los resultados del estudio se confirmarán y las plaquetas se utilizarán para predecir la respuesta a las terapias con inhibidores de puntos de control en el futuro. El número de pacientes que podrían beneficiarse de ello es grande – después de todo, alrededor de 1,8 millones de personas mueren de cáncer de pulmón cada año. Unos marcadores fiables pueden contribuir de forma significativa a optimizar la terapia y reducir así esta cifra, así como a minimizar los efectos secundarios innecesarios y potencialmente mortales y a reducir los costes del sistema sanitario. Este último aspecto es especialmente relevante dado el gran número de pacientes con CPNM y los elevados costes de las inmunoterapias. Está previsto realizar un estudio multicéntrico como siguiente paso. Seguimos sintiendo curiosidad.

Fuente: Hinterleitner C, et al: La PD-L1 plaquetaria refleja la expresión colectiva intratumoral de PD-L1 y predice la respuesta a la inmunoterapia en el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Nature Communications. 2021; 12(1): 7005.

Literatura: