Por qué el HIT no es un éxito: mitos y hechos

La intolerancia a la histamina es una intolerancia alimentaria que implica una serie de reacciones adversas como resultado de la histamina acumulada o ingerida. Está causada por un desequilibrio entre la histamina liberada por los alimentos y la capacidad del organismo para descomponer esta cantidad. Detectar un HIT, sin embargo, no es tan fácil.

Una descomposición alterada de la histamina puede provocar numerosos problemas. Por ello, la intolerancia a la histamina (HIT) se ha convertido en los últimos años en el centro de una creciente atención pública. Para los profesionales, a menudo se plantea la cuestión de si esta afección debe tomarse en serio o cuándo. HIT es el nombre de una intolerancia alimentaria que incluye una serie de reacciones adversas como resultado de la histamina acumulada o ingerida. Se acompaña de una reducción de la actividad de la enzima DAO, lo que conduce a un aumento de la concentración de histamina en el plasma y a la aparición de reacciones adversas [1]. La TIH debe distinguirse de la intoxicación histamínica, que también se denomina síndrome escrombroide, escombroidosis o intoxicación histamínica. El término deriva del nombre de la familia de las caballas (Scombridae) tras cuyo consumo se observaba con mayor frecuencia la intoxicación. La familia Scombridae incluye el atún, el arenque y la caballa. La intoxicación por histamina se considera una de las intoxicaciones más comunes en todo el mundo causadas por el consumo de pescado [2]. En la TIH, la cantidad de histamina absorbida es mucho menor que en la intoxicación histamínica. Las manifestaciones de la TIH también son más leves en comparación con la intoxicación.

Aspecto heterogéneo

Las manifestaciones de la TIH pueden estar causadas por diferentes mecanismos fisiopatológicos o por una combinación de ellos. Los síntomas complejos se basan en el hecho de que los receptores de histamina pueden encontrarse en muchos órganos del cuerpo [1]. Esto demuestra una gran diversidad pero también incoherencia de manifestaciones en una misma persona tras estímulos similares. Los signos típicos son los síntomas cutáneos, por ejemplo, enrojecimiento de la cara (rubor), picor o erupción urticarial en el cuerpo. Los síntomas gastrointestinales incluyen diarrea, pero también estreñimiento y dolor abdominal. Se observan manifestaciones en el sistema cardiovascular, como hipotensión y taquicardia, así como molestias en los sistemas nervioso y respiratorio. Entre ellos se incluyen los dolores de cabeza, las migrañas y los mareos (Fig. 1) [1,3].

Contenido de histamina en el organismo

La aparición de los síntomas depende del contenido de histamina en el organismo. La histamina se produce de forma endógena y se almacena predominantemente en mastocitos y basófilos. Los mastocitos, los basófilos, las células similares a las enterocromafines del estómago y las neuronas histaminérgicas son las fuentes celulares de histamina mejor descritas. Pero otros tipos de células, como las plaquetas, las células dendríticas (CD) y las células T, también pueden expresar la histidina descarboxilasa (HDC) tras la estimulación. La expresión de HDC y la liberación de histamina están influidas por citocinas como IL-1, IL-3, IL-12, IL-18, GM-CSF, factor estimulante de colonias de macrófagos y factor de necrosis tumoral (TNF)-α 1, 11, 12 [4].

La histamina afecta a todo el espectro de funciones fisiológicas de diversos tejidos y células, incluida la inmunidad [1,4]. Desde un punto de vista químico, es una amina biogénica omnipresente. En el organismo, su síntesis está asegurada por la descarboxilación del aminoácido L-histidina por la enzima L-histidina descarboxilasa. La histamina actúa en el organismo como agonista de los receptores de histamina H1, H2, H3 y H4 [1]. Los diferentes efectos dependen de los subtipos de receptores y de su diferente expresión (Tab. 1) [4]. Los receptores H1 y H2 se encuentran en todas partes, estando el H2 presente principalmente en el tubo digestivo (estómago, duodeno, intestino delgado). Los receptores H3 son abundantes en el sistema nervioso y los H4 en ciertos tejidos (piel, amígdalas), pero en pequeñas cantidades.

Los receptores H1 son los mejor investigados. Se expresan en muchas células, incluidos los mastocitos, y participan en las reacciones de hipersensibilidad de tipo 1. Al igual que el H1R, el H2R se expresa en diversos tejidos y células, como el cerebro, las células parietales gástricas, las células musculares lisas, las células T y B y el tejido cardiaco. El H2R puede modular una serie de actividades del sistema inmunitario como la degranulación de los mastocitos, la síntesis de anticuerpos, la producción de citocinas y la polarización de las células T. El H3R es un autorreceptor presináptico del sistema nervioso periférico y central y se ha demostrado que interviene en el ritmo sueño-vigilia, la cognición, la regulación homeostática de los niveles de energía y la inflamación. El H4R es el receptor descubierto más recientemente y comparte algunas propiedades moleculares y farmacológicas con el H3R. Sin embargo, a diferencia del H3R, el H4R se expresa en una gran variedad de células, como los queratinocitos, las células de Langerhans, los DC, los neutrófilos y los linfocitos [4].

Degradación de la histamina

La histamina se degrada por desaminación oxidativa (diamina oxidasa, DAO) o por metilación anular (histamina N-metiltransferasa, HNMT) [5]. La DAO se almacena en estructuras vesiculares asociadas a la membrana plasmática en las células epiteliales y se secreta al torrente sanguíneo tras la estimulación. La histamina N-metiltransferasa, por otra parte, es una enzima citosólica que sólo puede convertir la histamina en el espacio intracelular. La histamina N-metiltransferasa está ampliamente distribuida en los tejidos humanos. La expresión más fuerte se encuentra en el riñón y el hígado, seguidos del bazo, el colon, la próstata, los ovarios, las células de la médula espinal, los bronquios y la tráquea. Por ello, la histamina N-metiltransferasa también se considera la enzima clave para la degradación de la histamina en el epitelio bronquial [4,6]. La expresión de la DAO en los mamíferos, por el contrario, está restringida a tejidos específicos como el intestino delgado, el colon, la placenta y el riñón [5]. La función fisiológica de la enzima DAO incluye la regulación de los procesos inflamatorios, la proliferación, las reacciones alérgicas y la isquemia [1]. El efecto de la DAO puede ser inhibido por el alcohol y los medicamentos.

Diagnóstico multidisciplinar

El diagnóstico de la TIH requiere un enfoque multidisciplinar complejo y laborioso, que incluye la eliminación sistemática de enfermedades con síntomas similares (Fig. 2) [7,8]. Faltan criterios de diagnóstico o marcadores específicos de la TIH. Se cree que la manifestación de los síntomas de la HIT tiene su origen en una reducción de la concentración/actividad de la DAO. Esta podría ser la base para medir la concentración o la actividad de esta enzima para el diagnóstico de la TIH. El problema, sin embargo, es que aún no se ha establecido un valor de referencia para los niveles séricos de DAO. Además, el nivel de DAO medido y/o la actividad de DAO en el suero pueden diferir del nivel/actividad funcional actual de DAO en la mucosa intestinal. Actualmente, una medida sensata es, por tanto, la exclusión de una alergia real mediada por IgE si las molestias pueden relacionarse con un alimento específico. Con la ayuda de las pruebas cutáneas, el diagnóstico molecular de la alergia y, si es necesario, las pruebas de provocación oral para los aditivos alimentarios de los que suelen sospechar los pacientes, se puede realizar una aclaración alergológica bien fundamentada. En un segundo paso, debe considerarse la posibilidad de una mastocitosis subyacente. En este caso, la determinación de la triptasa sérica puede dar indicaciones. La determinación de la mutación c-Kit en la sangre periférica o un examen de la médula ósea también pueden ayudar. A su vez, el diagnóstico del síndrome de activación de mastocitos (SACM) se basa en la respuesta a los bloqueantes H1R y en un aumento significativo de la triptasa sérica en el ataque. Si con estas medidas aún no se obtiene una imagen clara, debe consultarse a un nutricionista formado en alergias. Una mejora de los síntomas bajo la reducción de histamina habla en favor de una HIT – al menos como cofactor. Sin embargo, si no se aprecia ninguna o apenas ninguna mejoría, están indicadas nuevas investigaciones. Esto puede ser una provocación oral de histamina titulada, idealmente a doble ciego y controlada con placebo con parámetros definidos clínicamente como punto final. Aquí, la histamina se añade en pasos crecientes de titulación en cantidades de hasta 75 mg – incluyendo placebos. Esto debe hacerse como parte de una estancia hospitalaria en combinación con una dieta adecuada, asesoramiento nutricional y, si es necesario, otros especialistas de alergología, dermatología y psicosomática. En Suiza, se ofrece en la Clínica de Alta Montaña de Davos-Wolfgang(www.hochgebirgsklinik.ch) en el marco de una hospitalización de varios días. En muchos casos, también debe realizarse un examen gastroenterológico detallado de las molestias gastrointestinales que aparecen con frecuencia. Pero también deben considerarse las enfermedades hormonales o neurológicas, en función de los síntomas. Las dolencias psicosomáticas rara vez pueden descartarse por completo, ya sea como causa primaria o como resultado de la constante inseguridad al comer.

Dado que los receptores de histamina (receptores H1, H2 y especialmente H3) están presentes tanto en el sistema nervioso periférico como en el central, la histamina también tiene un gran impacto en los aspectos neuropsicológicos. Además, la N-methiltransferasa desempeña un papel esencial en la degradación de la histamina en el SNC; por lo tanto, además de la migraña ya mencionada, otras enfermedades como la enfermedad de Parkinson, el TDAH o la miastenia gravis también se asocian a una función alterada de esta enzima. Dado que diversos fármacos como la clorquina inhiben la N-metiltransferasa, los efectos neuropsicológicos y los síntomas de la histamina pueden verse intensificados por los fármacos correspondientes [9,10].

El hecho de que puedan estar implicados factores psicosomáticos también queda demostrado por el hecho de que en las provocaciones controladas con placebo, una proporción nada desdeñable de pacientes experimentan síntomas similares a los provocados por la ingestión de productos que contienen histamina, incluso en respuesta al placebo solo. La expectativa de que los alimentos ricos en histamina desencadenan molestias también puede “grabarse a fuego” mentalmente, sobre todo si esta experiencia se ha repetido varias veces. Dado que los factores que influyen en la degradación de la histamina, como el microbioma, pueden cambiar, un intento gradual de relajar las medidas dietéticas está ciertamente justificado, especialmente con el asesoramiento nutricional de expertos.

Gestión terapéutica de la TIH

Entre los enfoques terapéuticos, el patrón oro es una dieta baja en histamina. Una buena respuesta a una dieta de este tipo se considera una confirmación de HIT. Además de las medidas dietéticas, la suplementación con DAO, que favorece la descomposición de la histamina ingerida, puede considerarse un tratamiento complementario para las personas con deficiencia intestinal de DAO. El uso de antihistamínicos dirigidos al H1R también puede ser útil.

Dieta baja en histamina: El principio de la dieta baja en histamina consiste en seleccionar alimentos que no se espera que contengan cantidades excesivas de histamina o aminas biógenas. Se divide en tres fases: Karenzphase, Testphase y Dauerernährung. En la primera fase, deben excluirse por completo los alimentos que suelen contener una gran cantidad de histamina. Existen grandes diferencias entre los estudios en cuanto a los tipos de alimentos que deben evitarse durante la dieta de eliminación. Algunos de los alimentos excluidos de forma rutinaria contienen sólo pequeñas cantidades de aminas biógenas y se denominan liberadores de histamina [11]. Debe centrarse en una dieta mixta de verduras durante diez días a tres semanas, con alimentos consumidos lo más frescos posible. Después sigue la fase de prueba durante unas seis semanas, en la que se reintroducen específicamente los alimentos sospechosos. En la fase de nutrición permanente, las eliminaciones individuales deben utilizarse para lograr una nutrición que satisfaga las necesidades manteniendo una alta calidad de vida. A menudo los afectados ya se benefician cambiando la combinación de los principales grupos de alimentos proteínas, grasas, hidratos de carbono o/y cambiando la estructura de las comidas.

Suplementación de DAO: De forma similar al uso de la suplementación de lactasa para la intolerancia a la lactosa, se ha desarrollado la administración exógena de la enzima DAO para la HIT [1]. Un extracto de riñón de cerdo que contenga 0,3 mg de enzima DAO puede administrarse como alimento para fines médicos especiales. La dosis máxima diaria de la enzima ingerida exógenamente es de 3× 0,3 mg, lo que corresponde a 0,9 mg de DAO. La práctica clínica ha demostrado que la suplementación exógena de DAO puede mejorar significativamente los síntomas en algunos pacientes. También puede considerarse la suplementación con vitamina C (100-1000 mg/día), vitamina B6 o cobre, ya que estas sustancias favorecen la descomposición de la histamina a través de la DAO o la HNMT.

Antihistamínicos: El tratamiento de los pacientes con antihistamínicos es empírico. No existen ensayos clínicos aleatorizados que demuestren la contribución de esta terapia en la TIH. Sin embargo, teniendo en cuenta la eficacia y la seguridad, los antihistamínicos H1 de segunda o tercera generación deberían tener preferencia. Los bloqueantes H2 podrían utilizarse en pacientes con síntomas gastrointestinales dominantes. El tratamiento con antihistamínicos debe ser deliberado y limitado en el tiempo, y debe ayudar a hacerse una idea de si el bloqueo de los receptores H1/H2 atenúa las manifestaciones. Por consiguiente, también pueden utilizarse como prueba de diagnóstico terapéutico [1].

Conclusión

La TIH es una variedad de dolencias diferentes que se producen tras el consumo de alimentos ricos en histamina. Las manifestaciones pueden estar causadas por diferentes mecanismos fisiopatológicos o por una combinación de los mismos. Por lo tanto, el diagnóstico de la TIH requiere un enfoque multidisciplinar complejo y que requiere mucho tiempo, incluida la eliminación sistemática de enfermedades con síntomas similares. Una dieta baja en histamina es actualmente una medida diagnóstica y al mismo tiempo terapéutica adecuada (pero no la única). Además de las medidas dietéticas, la suplementación oral con DAO y el uso de antihistamínicos dirigidos al H1R pueden ser eficaces [12].

Mensajes para llevarse a casa

• La TIH es una intolerancia alimentaria que implica una serie de reacciones adversas como resultado de la histamina acumulada o ingerida.
• Está causada por un desequilibrio entre la histamina liberada por los alimentos y la capacidad del organismo para descomponer esta cantidad.
• Los síntomas van desde molestias gastrointestinales a estornudos, dificultades respiratorias, sofocos y picores hasta dolores de cabeza o mareos.
• El diagnóstico debe realizarse de forma multidisciplinar y la sistemática
  Incluya la eliminación de enfermedades con síntomas similares.
• Una dieta gradual baja en histamina, la administración de suplementos orales de DAO y la administración de antihistamínicos dirigidos al H1R pueden ayudar a aliviar los síntomas en pacientes con TIH.

Literatura:

1. Hrubisko M, Danis R, Huorka M, Wawruch M: Histamine Intolerance – The More We Know the Less We Know. A Review. Nutrients 2021; 13(7): 2228.
2. Colombo FM, Cattaneo P, Confalonieri E, Bernardi C: Histamine food poisonings: A systematic review and meta-analysis. Crit Rev Food Sci Nutr 2018; 58: 1131–1151.
3. Reese I, Ballmer-Weber B, Beyer K, et al.: German guideline for the management of adverse reactions to ingested histamine. Allergologie 2021; 10:761-772.
4. Smolinska S, et al.: Histamine and gut mucosal immune regulation. Allergy 2014; 69(3): 273-81.
5. Klocker J, Matzler SA, Huetz GN, et al.: Expression of histamine degrading enzymes in porcine tissues. Inflamm Res 2005; 54(Suppl 1): S54–S57.
6. Yamauchi K, Sekizawa K, Suzuki H, et al.: Structure and function of human histamine N-methyltransferase: critical enzyme in histamine metabolism in airway. Am J Physiol 1994; 267(3 Pt 1): L342–L349.
7. Reese I, et al.: Guideline on management of suspected adverse reactions to ingested histamine: Guideline of the German Society for Allergology and Clinical Immunology (DGAKI), the Society for Pediatric Allergology and Environmental Medicine (GPA), the Medical Association of German Allergologists (AeDA) as well as the Swiss Society for Allergology and Immunology (SGAI) and the Austrian Society for Allergology and Immunology (ÖGAI). Allergol Select 2021; 5: 305–314.
8. Tuck CJ, Biesiekierski JR, Schmid-Grendelmeier P, Pohl D: Food Intolerances. Nutrients 2019; 11(7): 1684.
9. Sergeeva OA, Klyuch BP, Fleischer W, et al.: P2Y receptor-mediated excitation in the posterior hypothalamus. Eur J Neurosci. 2006 Sep; 24(5): 1413–1426.
10. Yoshikawa T, Nakamura T, Yanai K. Histamine N-Methyltransferase in the Brain. Int J Mol Sci. 2019 Feb 10;20(3):737.
11. Sánchez-Pérez S, Comas-Basté O, Veciana-Nogués M, et al.: Low-histamine diets: Is the exclusion of foods justified by their histamine content? Nutrients 2021; 13: 1395.
12. Schmid-Grendelmeier P , Gianelli D, Gutzweiler JP, et al.: Histaminintoleranz – zwischen Mythen und Fakten. Schweizer Zeitschrift für Ernährungsmedizin 2022; 2: 10–15.

InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2023; 21(3): 6–10